自1889年,OskarMinkowski等初次發(fā)現(xiàn)胰腺和糖尿病之間的關(guān)系后，胰島細胞（isletofLangerhans）與糖尿病的關(guān)系逐漸明朗。1921年FrederickBanting、CharlsBest、JohnMacleod及JamesCollip共同協(xié)作提純了牛胰島素,并于1922年首次成功救治糖尿病患者。次年,禮來公司開始量化生產(chǎn)高純度牛胰島素并迅速應(yīng)用于全球糖尿病患者的治療。胰島素從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化之快以及帶來的巨大獲益，一直是醫(yī)學(xué)史上的一段傳奇。除1923年Banting等獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎之外，歷史上許多里程碑式的研究發(fā)現(xiàn)也與胰島素有關(guān)。例如1958年英國分子生物學(xué)家FrederickSanger因發(fā)現(xiàn)胰島素的一級結(jié)構(gòu)獲得諾貝爾化學(xué)獎，RosalynSussmanYalow則因發(fā)展了放免法測定血清胰島素獲得了1977年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在90余年的時間里，胰島素徹底改變了糖尿病患者，特別是1型糖尿病（T1DM）患者的生活質(zhì)量，并極大延長了患者的生存期。

　　一、胰島素從何而來

　　1922年初,多倫多綜合醫(yī)院中的兒童糖尿病患者接受了第一批來自于牛胰腺提取物的治療,眾多昏迷狀態(tài)的患者奇跡般地蘇醒,宣告了T1DM不再是不治之癥。而我國早在1923年7月,即禮來公司開始在北美大規(guī)模生產(chǎn)胰島素后不到半年的時間,北京協(xié)和醫(yī)院就已經(jīng)開始用胰島素治療糖尿病了。此后人們對胰島素的進一步研究從未停止。1936年HansChristianHagedorn將精蛋白、鋅與豬胰島素混合，發(fā)現(xiàn)能延長豬胰島素在人體內(nèi)的作用時間，這便是至今仍在廣泛使用的唯一的中效胰島素（NPH）。NPH的出現(xiàn)使得患者能更加平穩(wěn)地控制血糖，其與短效胰島素混合制劑的應(yīng)用也是NPH經(jīng)久不衰的原因。

　　在20世紀50年代牛胰島素一級結(jié)構(gòu)被探明后，我國科學(xué)家王應(yīng)睞、鄒承魯?shù)扔?958年開始探索用化學(xué)方法合成胰島素。1965年9月，我國學(xué)者完成了結(jié)晶牛胰島素的全合成，其結(jié)構(gòu)、生物活性、物理化學(xué)性質(zhì)均與天然牛胰島素一致，成為世界上第一個人工合成的蛋白質(zhì)。在基因重組技術(shù)的快速發(fā)展下，1978年美國率先生產(chǎn)出與人胰島素序列完全一致的胰島素產(chǎn)品，于1982年成“Humulin”為第一個進入商業(yè)銷售的重組人胰島素。隨后，人們發(fā)現(xiàn)對于人胰島素C端的修飾可安全地改變其生物學(xué)特性，其中賴脯胰島素（insulinlispro，1996年）成為市面上第一個速效胰島素類似物，甘精胰島素（insulinglargine，2000年）為第一個長效胰島素類似物。我國也于1998年成功研制出基因重組人胰島素，成為繼美國、丹麥之后第三個能生產(chǎn)銷售重組人胰島素的國家。隨著工業(yè)技術(shù)及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，吸入型胰島素制劑Afrezza已于今年通過美國食品藥品管理局（FDA）批準用于T1DM及2型糖尿病（T2DM）的治療，超長效胰島素類似物degludec也已被研發(fā)。

　　二、何時開始，以及如何選擇胰島素制劑

　　胰島素的問世使得越來越多T1DM患者病后生存時間達數(shù)十年甚至長達80余年。此時可累及患者眼、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)的糖尿病慢性并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)出來。為全面評估血糖控制對T1DM患者微血管和大血管并發(fā)癥的影響,糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）于1983年正式啟動。這項大型臨床研究于1993年首次揭示強化血糖控制，即利用每日至少三次皮下胰島素注射或胰島素泵持續(xù)輸注的方式控制血糖在一個“接近正常”的范圍內(nèi)，能顯著降低T1DM患者微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)。DCCT及其后續(xù)的流行病學(xué)研究直接影響了T1DM患者胰島素方案的制定，使強化血糖控制成為首選治療方案。

　　區(qū)別于T1DM患者胰島素的絕對缺乏，1936年，HaroldHimsworth提出“許多糖尿病患者并非是胰島素缺乏而是存在胰島素抵抗”。是否依賴胰島素治療也一度成為區(qū)分T1DM和T2DM的標志。這在一定程度上限制并降低了T2DM患者對于胰島素治療的接受程度，部分醫(yī)務(wù)工作者也對于T2DM患者胰島素的使用持相當保守的態(tài)度。而現(xiàn)在我們知道，實際上胰島素抵抗與胰島β細胞損傷在T2DM中并存，但其病理生理改變以及自然病程在人群中存在很大的異質(zhì)性。因此對于T2DM患者，何時開始使用胰島素、用哪種方案能最大限度地延緩患者并發(fā)癥的出現(xiàn)，便具有很大的選擇范圍。這個問題也成為近十余年來眾多大規(guī)模臨床研究所關(guān)注的焦點之一。

　　英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）于1998至2000年發(fā)表的血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究，成為對胰島素治療T2DM觀念變革的一個重要轉(zhuǎn)折點。研究顯示，為期10年的強化血糖控制，相對于傳統(tǒng)血糖控制，更有效地降低了糖化血紅蛋白（HbA1c，分別為7.0%和7.9%），并顯著減少了糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率。繼而有研究指出，在新診斷的T2DM患者中，早期應(yīng)用胰島素較口服藥可保護甚至逆轉(zhuǎn)胰島β細胞功能。控制糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險行動（ACCORD）研究則對強化血糖控制（HbA1c<6%）與常規(guī)血糖控制（HbA1c7.0%~7.9%）進行比較，發(fā)現(xiàn)強化血糖控制雖延緩了大量蛋白尿及神經(jīng)病變出現(xiàn)的時間，但并沒有降低大血管事件的發(fā)生率，同時還導(dǎo)致體重、心血管事件死亡率及低血糖發(fā)生率增加。此外，在我國農(nóng)村地區(qū)，患者對糖尿病及胰島素的普遍認知程度較低，導(dǎo)致胰島素使用的依從性、注射方式、劑量調(diào)整及血糖監(jiān)測情況都難以達到理想狀態(tài)。因此無論是美國、歐洲的共識還是我國制定的糖尿病指南，都提出了“以患者為中心”的降糖模式，也就是需要考慮到患者對于胰島素的接受程度、依從性、耐受性以及經(jīng)濟等方面，來選擇是否開始胰島素治療。

　　目前對于T2DM患者胰島素起始治療較常用且較易被接受的方案主要是：（1）基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物；（2）預(yù)混胰島素每天一次或兩次。在每天一次基礎(chǔ)胰島素的方案中，不少研究都對長效胰島素類似物（甘精胰島素或地特胰島素）和NPH的降糖效果進行了比較。結(jié)果提示,在單用口服藥物控制HbA1c在7.5%~10.0%之間的患者,加用一次睡前甘精胰島素或NPH24周后或一日兩次地特胰島素或NPH26周后70%以上的，患者HbA1c均降至7.0%以下。其中血糖，達標同時又未發(fā)生低血糖的患者比例在長效胰島素類似物組中明顯高于NPH組。在65歲以上患者中進行的SOLVETM國際臨床觀察研究的中國亞組分析提示，每日一次地特胰島素治療安全有效，在血糖達標的同時減少了老年患者口服藥物的應(yīng)用，在有效生活干預(yù)的同時體重并未增加。

　　基于該類臨床觀察的結(jié)果，美國和歐洲糖尿病學(xué)會（ADA-EASD）共識亦提出，口服藥物聯(lián)合每日一次基礎(chǔ)胰島素是較為簡便且普遍接受程度較高的方案。而在此基礎(chǔ)上餐后血糖仍無法得到良好控制時，就需加用1~3次餐時大劑量胰島素（餐時-基礎(chǔ)聯(lián)合）或改用預(yù)混胰島素制劑。餐時-基礎(chǔ)聯(lián)合方案控制血糖靈活精確但較為繁瑣。如患者無法監(jiān)測血糖并調(diào)整劑量，且對于胰島素注射認知不夠，復(fù)雜的降糖方案可能產(chǎn)生更為消極的結(jié)果。

　　我國一項大規(guī)模多中心臨床觀察研究提示，預(yù)混胰島素是目前我國T2DM人群中最常用的起始治療胰島素。預(yù)混胰島素中速/短效與中效比例固定，并不符合生理分泌模式，操作上更難調(diào)控，但每天只需1~2針的方式較能被患者所接受，操作性更強，適合進餐固定并且需要簡化胰島素注射方式的患者。相對于基礎(chǔ)胰島素注射方案來說，預(yù)混胰島素的使用能更大幅度降低HbA1c，但同時低血糖發(fā)生率升高且患者體重增加更明顯。

　　在胰島功能完全喪失導(dǎo)致血糖波動極大的患者，例如絕大多數(shù)T1DM，胰島素泵可能是更優(yōu)于餐時-基礎(chǔ)聯(lián)合的方案。但其在T2DM中的應(yīng)用存在爭議。事實上目前并沒有在T2DM患者中開展多次注射胰島素與胰島素泵的療效比較研究。

　　ADA-EASD2012年的聯(lián)合聲明總結(jié)了近年來眾多比較胰島素方案的研究所得到的結(jié)論：（1）任何胰島素都可以降低血糖及HbA1c水平（2）所有胰島素都有低血糖風(fēng)險及增加體重（3）劑量越大，加量越快，HbA1c更低，同時胰島素注射所帶來的風(fēng)險越大（4）相對于NPH，長效胰島素減少了夜間低血糖的發(fā)生率；速效胰島素類似物較重組人胰島素能更好地降低餐后2h峰值，但兩者在長期控制HbA1c的效果上并無顯著差異。

　　胰島素治療至今已經(jīng)過90余載，這一突破性發(fā)現(xiàn)改變了糖尿病患者的命運，迄今仍不斷完善各具特點的新劑型,以便合理、適時及個體化地應(yīng)用，胰島素帶來的獲益難以估量。然而在我國,一部分糖尿病患者對于胰島素治療認識不足或存在誤區(qū)，胰島素起始治療較晚。調(diào)查表明，在我國口服2種或以上降糖藥物失效的T2DM患者，起始胰島素治療時的平均HbA1c為9.65%遠遠超過了國內(nèi)外指南所推薦的平均HbA1c7%的水平。相比于發(fā)達國家,我國糖尿病流行病學(xué)和臨床研究相對滯后。對于慢性病的管理，如血糖的長期控制情況、并發(fā)癥狀況、胰島素治療管理情況等尚不十分清楚。在不少起始胰島素治療的患者中，能堅持監(jiān)測血糖并調(diào)整胰島素劑量的并不在多數(shù)，特別是采取較為復(fù)雜的多次注射方式的患者，血糖的自我管理情況難以得到保障。由于缺乏監(jiān)測而產(chǎn)生的低血糖風(fēng)險甚至超過了控制血糖所帶來的獲益。因此我國亦需要通過隨訪、大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查及臨床觀察試驗來獲得更適合我國國情的胰島素治療方案，以指導(dǎo)臨床中胰島素起始治療的時機及方案選擇，使胰島素能為更多患者帶來光明和希望。