二甲雙胍

　　出于安全性考慮，從2003年開始制定的NODAT共識指南均未推薦二甲雙胍作為移植后患者的一線降糖藥物。理論上講，有許多優(yōu)勢應(yīng)該將二甲雙胍提升為移植后患者的用藥選擇，但是移植后的證據(jù)還僅限于單中心回顧性病例報(bào)道。

　　（1）預(yù)防NODAT較治療更重要。

　　不斷涌現(xiàn)的證據(jù)提示胰島β細(xì)胞功能失調(diào)是NODAT病理生理學(xué)的主要原因，提示改善腎移植術(shù)后β細(xì)胞的應(yīng)激可能有益。

　　（2）在手術(shù)后即刻高血糖的情況下，從安全性和有效性角度講，胰島素是最合適的降糖治療方案。

　?。?）可以考慮將二甲雙胍作為術(shù)后階段早期發(fā)生NODAT的治療。

　　但是，在急性移植物失功的情況下（如細(xì)胞和/或抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)），由于移植物功能的動態(tài)變化和產(chǎn)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議停用二甲雙胍。

　　磺脲類

　　（1）第一代磺脲類藥物氯磺丙脲、醋磺環(huán)己脲、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲幾乎均從腎臟排泄，禁用于嚴(yán)重腎功能不全的病例。

　?。?）格列本脲在肝臟轉(zhuǎn)化成3種主要的代謝產(chǎn)物，其中4-羥基格列本脲具有15%原藥的活性。這個(gè)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，可能導(dǎo)致服用格列本脲的腎功能衰竭的患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　格列美脲在肝臟主要代謝成兩種代謝產(chǎn)物，其中一種有某些原藥活性。格列美脲在GFR降低的患者中不蓄積，但是其代謝產(chǎn)物在尿中的排泄減少。有在GFR降低的患者中發(fā)生長時(shí)間低血糖的病例報(bào)道。

　　格列齊特的代謝發(fā)生在肝臟中，導(dǎo)致至少8種代謝產(chǎn)物，但無一種具有降血糖活性。由于蛋白結(jié)合率高，腎臟對格列齊特原形的清除率很低（0.5mL/min），因此增加了在腎功能衰竭患者中使用該藥物的可能性。

　　格列吡嗪經(jīng)過接近完整的肝臟生物轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物，其半衰期不受腎功能的影響，因此不必根據(jù)降低的GFR調(diào)整藥物劑量。

　　格列喹酮通過羥基化和脫甲基化在肝臟中廣泛代謝成大部分無活性的代謝產(chǎn)物。這一代謝過程在肝功能不全的患者中依然存在。95%的格列喹酮劑量通過膽汁排泄。小于5%的格列喹酮通過腎臟清除。

　　非磺脲類胰島素促泌劑（格列奈類）

　　格列奈類通過結(jié)合至腺苷三磷酸-依賴性鉀通道的不同部位同樣也刺激胰島β細(xì)胞胰島素的分泌。與磺脲類藥物相反，格列奈類藥物半衰期很短，活性時(shí)間也很短（3-4h），因此在餐前給藥。格列奈類藥物具有中度的降糖效應(yīng)，缺乏臨床預(yù)后方面的數(shù)據(jù)。

　　瑞格列奈在肝臟幾乎完全轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，<10%由腎臟排泄。在CKD患者中并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　那格列奈經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄活性代謝產(chǎn)物。大約15%的藥物以原形從尿液中排出，剩余的藥物經(jīng)肝臟代謝成活性很弱的代謝產(chǎn)物和結(jié)合物，通過尿液（80%）和糞便（20%）排出體外。在晚期CKD患者中，那格列奈的一種活性產(chǎn)物蓄積，增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

　　胰島素

　　胰島素是糖尿病患者最有效的治療方式。需要皮下注射，體重增加和發(fā)生低血糖等顧慮阻止了很多人不愿意使用胰島素。

　　隨著腎功能衰竭進(jìn)展，腎小管周圍胰島素吸收增加。這代償了濾過的胰島素降解的減少。然而，一旦GFR降至<20mL/min，腎臟清除的胰島素顯著減少，這一效應(yīng)被肝臟代謝的胰島素減少所增強(qiáng)。尤其是在開始透析后，由于外周組織的胰島素抵抗隨著開始透析而有所改善，因此胰島素治療的糖尿病患者需要的胰島素劑量減少。

　　常規(guī)人胰島素在嚴(yán)重腎功能衰竭的患者中顯示出更高的最大濃度和更長的半衰期，而速效胰島素類似物維持相似的最大濃度和半衰期。后者更少導(dǎo)致低血糖。

　　因此，在CKD患者中速效胰島素類似物較常規(guī)人胰島素更優(yōu)選。相似地，長效胰島素類似物更優(yōu)選NPH胰島素。胰島素劑量的調(diào)整不取決于腎功能，而是根據(jù)監(jiān)測的血糖水平來調(diào)整。

　　基于腸促胰島素的胰島素促泌劑

　　腸促胰島素在餐后釋放，刺激胰腺的胰島素分泌，葡萄糖的緩慢釋放，延遲胃排空，通過中樞下丘腦抑制食欲。

　　腸促胰島素效應(yīng)是在腸道存在葡萄糖或營養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，通過腸道來源的肽對葡萄糖刺激的胰島素分泌效應(yīng)的放大。這一腸促胰島素分泌途徑在2型糖尿病患者中減少。腸促胰島素效應(yīng)主要由兩種肽組成：葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣糖肽-1（GLP-1）。

　　這些藥物的優(yōu)勢包括：很低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和不增加體重。雖然這些研究的隨訪時(shí)間都不長，使用沙格列汀抑制DPP4不增加也不減少缺血性事件的發(fā)生率，但因心衰的住院率有所增加。

　?。?）DPP-4抑制劑

　　西格列汀是一種一天口服一次的DPP4抑制劑，主要由腎臟清除。在正常個(gè)體，75-80%的藥物以原形從尿中排出。認(rèn)為是通過主動分泌和腎小球?yàn)V過而排泄。

　　維格列汀是一種一天口服兩次的DPP4抑制劑，治療劑量是50mg×2。血漿中主要的循環(huán)成分是藥物原形和一種主要的無生物活性的代謝產(chǎn)物（M20.7）。維格列汀的清除主要通過腎臟排泄藥物原形（23%）和CYP小幅度參與的氰基的水解。

　　沙格列汀是一種一天給藥一次的DPP4抑制劑，治療劑量是5mg。雖然總的半衰期很短，但沙格列汀代謝（主要通過CYP3A4/5）產(chǎn)生的一種活性代謝產(chǎn)物（5羥-沙格列?。┤员３衷?0%的降糖活性。估計(jì)75%給予的劑量通過腎臟途徑清除并在尿中回收。

　　利拉列汀是一種治療劑量5mg/d，一日一次的DPP4抑制劑。半衰期長，藥物代謝產(chǎn)生數(shù)種無活性的代謝產(chǎn)物。大約85%的藥物劑量通過腸肝系統(tǒng)從糞便排泄，而腎臟僅排泄5%的藥物劑量。由于腎臟排泄是治療劑量的利拉列汀一種較少的清除途徑，因此出現(xiàn)腎功能不全時(shí)不需要調(diào)整藥物劑量。

　?。?）腸促胰島素類似物

　　艾塞那肽在皮下給藥2h內(nèi)到達(dá)峰濃度，并且經(jīng)歷很少的全身代謝。腎臟是主要負(fù)責(zé)清除艾塞那肽和降解其為小分子無生物活性肽段的器官。艾塞那肽在血液透析患者或GFR<30mL/min的患者中禁用。

　　利拉魯肽與人類GLP-1具有高度的序列同源性（97%）。與血清白蛋白結(jié)合導(dǎo)致沒有或很少的腎臟排泄。利拉魯肽通過廣泛分布的內(nèi)源性DPP-4酶和NEP酶在體內(nèi)充分代謝。利拉魯肽的裂解部位與報(bào)道的GLP-1到的裂解部位相似，但是其降解卻顯著緩慢許多。

　　噻唑烷二酮（格列酮類）

　　吡咯列酮的清除半衰期是3-7h，有6種肝臟代謝產(chǎn)物，其中3種是有活性的。在腎功能不全的背景下，沒有母體藥物或主要代謝產(chǎn)物的蓄積。格列酮類藥物的重要不良反應(yīng)尤其是在CKD背景下的不良反應(yīng)包括：液體潴留導(dǎo)致水腫和充血性心力衰竭（CHF）。

　　在CHF風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中應(yīng)用吡咯列酮時(shí)應(yīng)該十分小心謹(jǐn)慎，在NYHA分級Ⅲ級和Ⅳ級的心衰患者中禁忌使用。最近，有報(bào)道稱吡咯列酮使膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　α-葡萄糖苷酶抑制劑

　　關(guān)于腎功能降低的患者長期使用阿卡波糖的信息很少，因此可以在CKD3-4期的患者中使用，但不推薦用于CKD5期的患者。

　　米格列醇較阿卡波糖具有更大的全身吸收性，更低的蛋白結(jié)合，并且不代謝。然而，它經(jīng)腎臟排泄，在腎功能受損的患者體內(nèi)蓄積。米格列醇不推薦用于腎功能受損的患者。

　　SGLT2-抑制劑

　　鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子2（SGLT2）抑制劑是一類全新作用機(jī)制的降糖藥物。它們降低腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致尿糖的排泄增加，這一過程不導(dǎo)致胰島素分泌和低血糖或體重增加。

　　二甲雙胍與其它降糖藥的比較

　　1.當(dāng)有禁忌癥或不能耐受二甲雙胍或二甲雙胍單藥不能滿意控制血糖時(shí)，需要使用其它降糖藥物。

　　然而考慮到二甲雙胍巨大的優(yōu)勢，用其它藥物代替它是一個(gè)中性的選擇。許多研究顯示與二甲雙胍相比，不同的胰島素促泌劑使心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加。

　　2.二甲雙胍相比于磺脲類藥物可以提供腎臟保護(hù)作用，該作用獨(dú)立于對體重，血壓和血糖控制的已知獲益效應(yīng)。

　　此外，最近的觀察性數(shù)據(jù)提示，當(dāng)與磺脲類藥物和胰島素進(jìn)行比較時(shí)，二甲雙胍與發(fā)生實(shí)體器官腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。目前沒有其它的口服單藥治療顯示出較二甲雙胍更好的結(jié)果。

　　3.與二甲雙胍不同，胰島素促泌劑（磺脲類藥物或格列奈類藥物）和胰島素本身，都會導(dǎo)致體重增加和低血糖。

　　據(jù)報(bào)道，磺脲類藥物導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較其它口服降糖藥增加4-9%。磺脲類藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重低血糖發(fā)作估計(jì)發(fā)生率在>2400/100000人/年。

　　低血糖的其它風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡，聯(lián)合治療，存在合并癥尤其是CKD。在CKD時(shí)，腎臟糖異生受損，胰島素的清除和許多其他降糖藥物的清除延遲，因此增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

　　4.噻唑烷二酮類藥物降低胰島素抵抗，但是導(dǎo)致體重增加，體液潴留，會加重或觸發(fā)充血性心衰。此外，2011年FDA將吡咯列酮的長期使用與膀胱癌相關(guān)聯(lián)。