本屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)（ADA2016）首日，新奧爾良時(shí)間6月10日下午，一場(chǎng)題為“二甲雙胍2016再認(rèn)識(shí)：新視角，新方向”的專(zhuān)題研討會(huì)吸引了大批參會(huì)者關(guān)注。作為一種在世界各國(guó)2型糖尿病指南中占據(jù)藥物治療首位的藥物，應(yīng)該如何從最新證據(jù)出發(fā)，重新審視二甲雙胍的“是”與“非”？在此專(zhuān)場(chǎng)做報(bào)告的幾位國(guó)外學(xué)者為我們提供了思路。

　　二甲雙胍與腸道：淵源有多深？

　　來(lái)自英國(guó)伯明翰大學(xué)的CliffBailey教授介紹了基于腸道的二甲雙胍作用機(jī)制。從二甲雙胍應(yīng)用史、藥理作用、傳統(tǒng)作用方式、對(duì)胃腸道的作用，到改變胃腸道菌群，Bailey教授對(duì)二甲雙胍這個(gè)耳熟能詳老藥進(jìn)行了令人耳目一新的解讀。

　　研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍后其在人體各器官的分布存在差異，在肝臟、腎臟、腎盂、膀胱、胃腸道殘余較多。其中，二甲雙胍服用3小時(shí)后，在近曲空腸壁的濃度大幅增加，同時(shí)一部分被重吸收后在唾液中可進(jìn)行再循環(huán)，但作用未知。

　　二甲雙胍的攝取主要通過(guò)OCT起作用。二甲雙胍可以減少小腸葡萄糖吸收，增加葡萄糖轉(zhuǎn)化和再循環(huán)，與此同時(shí)使腸壁額外產(chǎn)生乳酸，但不產(chǎn)生明顯乳酸酸中毒。另外，二甲雙胍會(huì)增加2型糖尿病患者膽酸水平，其在胃腸道不同部位的作用不同——在空腸增加被動(dòng)重吸收，在回腸降低主動(dòng)重吸收，同時(shí)二甲雙胍還通過(guò)鈉離子依賴(lài)的機(jī)制抑制膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加GLP-1水平，并可能影響其他腸促胰島素。那么，二甲雙胍能抑制DPP－4嗎？現(xiàn)有研究表明結(jié)果不一，部分研究證實(shí)可以輕微抑制，另有部分研究認(rèn)為二甲雙胍對(duì)DPP－4無(wú)影響。

　　通過(guò)基因組學(xué)調(diào)查，對(duì)中國(guó)、丹麥和瑞典的2型糖尿病患者及正常人腸道菌群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可改善2型糖尿病患者的腸道菌群，促使其向正常人群菌群發(fā)展。比如，二甲雙胍可以增加大腸桿菌水平，降低小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量；還可能通過(guò)增加丁酸鹽和丙酸鹽生成而影響小腸糖異生。

　　二甲雙胍與心臟：我們知道什么？

　　UKPDS主持者、來(lái)自牛津大學(xué)的RuryRHolman教授通過(guò)回顧UKPDS系列研究亞組分析結(jié)果，跟與會(huì)者一起重溫了二甲雙胍與心臟的關(guān)系。

　　Holman教授介紹，UKPDS設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)基于兩點(diǎn)，一是確定是否降糖能夠減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生，二是觀察個(gè)體化單藥治療的利與弊。

　　亞組分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍單獨(dú)使用可降低糖尿病患者心血管事件。另外一項(xiàng)亞組分析共入組正常體重和超重人群537例，按照1:1比例分為磺脲類(lèi)單藥治療組和二甲雙胍聯(lián)用磺脲類(lèi)藥物組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用組與單用磺脲組相比，糖尿病相關(guān)死亡和全因死亡均明顯增加（RR＝1.96）。但Holman教授認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)很反常。因?yàn)檠芯咳虢M人群較少，而且兩組之間致命和非致命死亡事件亦無(wú)差異，加上兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)均可使糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。但要證實(shí)這一觀點(diǎn)，需要更大規(guī)模研究。另外，CAMERA隨機(jī)對(duì)照研究是在有冠心病、無(wú)糖尿病的人群中進(jìn)行的二甲雙胍使用研究。結(jié)果證實(shí)二甲雙胍無(wú)助于改善頸動(dòng)脈硬化或降低其他心血管病標(biāo)志物水平。

　　基于以上結(jié)果，許多學(xué)者都寄希望于GLINT能為二甲雙胍“正名”。GLINT是英國(guó)心血管一級(jí)預(yù)防研究，是關(guān)于二甲雙胍的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，也是繼UKPDS之后第一項(xiàng)大型隨即對(duì)照試驗(yàn)。研究入組12000例40歲以上男性和女性糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群，10年內(nèi)心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于20%。研究主要終點(diǎn)事件是心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中。研究將評(píng)估二甲雙胍對(duì)心血管病和癌癥的影響。

　　Holman教授認(rèn)為，基于目前試驗(yàn)證據(jù)，二甲雙胍仍被大部分國(guó)家的指南作為2型糖尿病藥物治療的基石，即使在心衰患者中使用也是安全的。然而，在二甲雙胍應(yīng)用于臨床的60年中，我們并沒(méi)有完全明白其獲益或增加風(fēng)險(xiǎn)的真正機(jī)制。GLINT讓這一充滿(mǎn)希望的研究將為我們進(jìn)一步理解二甲雙胍提供更強(qiáng)有力證據(jù)。

　　二甲雙胍與CKD：矛盾如何化解？

　　“72歲老年2型糖尿病女性患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平6.8%，口服二甲雙胍1000mgbid，慢性腎?。–KD）3期，Cr1.4mg／dl，eGFR42ml／min／1.73m2，應(yīng)該停用二甲雙胍嗎”？來(lái)自耶魯大學(xué)的KasiaJLipska博士以一個(gè)生動(dòng)的臨床病例開(kāi)場(chǎng)，介紹了二甲雙胍在CKD患者中應(yīng)用的最新進(jìn)展。

　　由于其安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)成本優(yōu)勢(shì)，二甲雙胍一直作為糖尿病治療的一線藥物推薦在臨床廣泛應(yīng)用。美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）之前為二甲雙胍量身定做的藥品標(biāo)簽為：不適用于腎臟疾病和腎功能不全患者。2016年4月8日，基于臨床證據(jù)的積累，F(xiàn)DA修正了二甲雙胍在腎病患者中應(yīng)用的標(biāo)簽：二甲雙胍可在輕度腎臟功能損傷和某些中度腎臟功能損傷患者中安全使用。接下來(lái)需要做的，就是舍棄目前通用的Cr，改用eGFR界定二甲雙胍在腎病患者中的使用禁忌，應(yīng)該允許二甲雙胍應(yīng)用于eGFR45～60ml／min／1.73m2的2型糖尿病患者，在30～45ml／min／1.73m2的患者中謹(jǐn)慎應(yīng)用。

　　CKD患者的二甲雙胍和乳酸清除率均降低。曾經(jīng)在臨床上使用過(guò)的苯乙雙胍就因不可接受的高乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)而被棄用，因此，對(duì)二甲雙胍乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也不容忽視。薈萃現(xiàn)有證據(jù)后Lipska博士指出，二甲雙胍引起乳酸酸中毒的幾率極低，CKD患者的二甲雙胍水平大都在治療范圍內(nèi)，即使超指征使用二甲雙胍也未見(jiàn)結(jié)局惡化。在輕到中度CKD患者中，二甲雙胍增加乳酸酸中毒的可能性很小。

　　新標(biāo)簽要求在應(yīng)用二甲雙胍之前測(cè)定eGFR，當(dāng)eGFR30～45時(shí)，不推薦使用二甲雙胍起始治療，在eGFR小于30的患者中二甲雙胍不允許使用。采用eGFR作為標(biāo)尺后，使得二甲雙胍在CKD患者中的應(yīng)用范圍擴(kuò)大。在新標(biāo)簽下，以上病例中的患者可以繼續(xù)使用二甲雙胍，但要減量至500mgbid，并每3～4個(gè)月監(jiān)測(cè)一次腎臟功能。

　　Lipska博士最后強(qiáng)調(diào)，未來(lái)對(duì)二甲雙胍在CKD患者中的應(yīng)用仍要加以重視，在腎功能極差的患者中使用可能會(huì)導(dǎo)致傷害，并要及時(shí)監(jiān)測(cè)二甲雙胍可能引起的乳酸酸中毒。