人體是最大的微生物系統(tǒng)，其中大量定植在人體消化道內(nèi)的微生物成為腸道菌群。根據(jù)與宿主的關(guān)系，腸道菌群可分為３大類：①與宿主共生的生理性細菌，也稱共生菌、有益菌，是腸道的優(yōu)勢菌群，占到菌群總數(shù)的99.0％～99.9％，如雙歧桿菌、乳桿菌等；②與宿主共棲的條件致病菌，也稱中間菌。該類細菌為腸道非優(yōu)勢菌群，如腸球菌、腸桿菌，在腸道微生態(tài)平衡時是無害的，在特定的條件下具有侵襲性；③病原菌，也稱有害菌[1-3]。

　　腸道菌群利用人體消化的食物殘渣和胃腸道作為腸道菌群生存的條件和環(huán)境；另一方面腸道菌群可通過多種機制參與宿主的能量代謝，并為人體提供著各種維生素、必需氨基酸和一些抗菌素與多肽，分解體內(nèi)一些有毒和有害物質(zhì)(如亞硝胺、硫化氫和乳酸等)，參與人體腸上皮的生長、分化、炎癥反應(yīng)等[4-7]。飲食結(jié)構(gòu)、運動、抗生素使用、壓力、甚至分娩方式和進餐次數(shù)等各種引起人體所處的外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變的因素均會導致腸道菌群譜發(fā)生相應(yīng)變化，促使有害菌成為影響人體健康的致病菌[8,9]。腸道菌群失調(diào)不僅會產(chǎn)生多種胃腸道疾病如腹瀉、便秘、腸炎等，還會誘發(fā)肥胖、心血管病、糖尿病和代謝綜合征等慢性疾病。

　　腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病

　　微生態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群數(shù)量與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系。當血糖值偏高時(>20mmol/L，小鼠)，腸道內(nèi)的有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)數(shù)量減少；藥物治療后，血糖值降低(<14mmol/L，小鼠)，有益菌數(shù)量增加，從而表現(xiàn)出腸道菌群的數(shù)量變化與血糖值變化呈負相關(guān)。

　　2型糖尿病的一個重要發(fā)病機制即為胰島素抵抗，而肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要因素。腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能變化可促進肥胖的發(fā)生[10,11]。常規(guī)培養(yǎng)的小鼠比無菌小鼠體脂含量高40%,性腺脂肪含量高47%。將常規(guī)小鼠的腸道菌群移居至無菌小鼠，2周內(nèi)無菌小鼠的脂肪量上升約60%，并發(fā)生胰島素抵抗[1]。腸道菌群改變導致體重明顯增加可能的機制包括幾個方面：首先，腸道細菌最重要的代謝功能是能夠發(fā)酵食物中由宿主自身不能消化、分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖(如抗性淀粉、纖維素、半纖維素、膠質(zhì))和部分寡糖(如寡果糖、菊粉等)、以及由上皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)生黏液，將其轉(zhuǎn)化為代謝終產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFA)。SCFAs除了為宿主提供能量及細菌生長和繁殖所需的營養(yǎng)物質(zhì)，還可作為能量調(diào)節(jié)的信號分子[12]。缺乏SCFAsG蛋白耦聯(lián)受體(G-protein-coupledreceptors，CPr)41、CPr43的小鼠較野生型小鼠體重更輕[13,14]。

　　其次，腸道菌群不僅能代謝宿主自身不能代謝的物質(zhì)，更能參與宿主的物質(zhì)代謝，與宿主發(fā)生共代謝關(guān)系。膽汁酸由食物中的膽固醇合成，其肝腸循環(huán)的代謝途徑需要腸道菌群參與。然而，膽汁酸本身亦可維持腸道的屏障作用，防止腸道內(nèi)細菌的過度生長和移位[15]。給小鼠高脂飲食的同時添加膽汁酸，發(fā)現(xiàn)大鼠的棕色脂肪能量消耗增加，能夠抵抗肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)膽汁酸作為一種信號分子可激活細胞內(nèi)甲狀腺激素活性、調(diào)節(jié)能量平衡從而抵御肥胖和糖尿病的發(fā)生[16,17]。

　　此外，肥胖本身亦會導致腸道菌群失調(diào)，反過來加劇脂肪堆積，促進肥胖進一步發(fā)展，從而形成惡性循環(huán)。測序比較肥胖小鼠和正常小鼠的腸道基因組，發(fā)現(xiàn)兩者腸道菌群基因構(gòu)成存在差異，而且肥胖小鼠的腸道微生物富含更多參與能量代謝的基因，因此更容易從食物中獲取能量而發(fā)生肥胖[18]。近期國外有學者對非肥胖者和肥胖者的腸道微生物基因組成進行了分析，發(fā)現(xiàn)兩者在基因和種類豐富程度上存在顯著差別，豐富程度較低人群的肥胖程度、胰島素抵抗性、血脂異常和炎癥程度都有所提高，而微生物豐富程度較低的肥胖者比微生物豐富程度較高者更容易增加體重。由此可見，肥胖不僅與腸道菌群的數(shù)量和種類有關(guān)，與其豐富程度亦存在一定的負相關(guān)[19]。一項新的研究通過將來自胖瘦不一的雙胞胎的腸道微生物移植到無菌小鼠的腸道內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些接受雙胞胎中肥胖者的微生物群的小鼠(OB小鼠)會比那些接受雙胞胎中消瘦者的微生物群的小鼠(LN小鼠)增加更多的脂肪。這提示肥胖等代謝特征可以通過腸道菌群進行傳播[20]。在另一臨床研究中，肥胖患者與非肥胖對照組相比，擬桿菌門的數(shù)量較低，而硬壁菌門較高，但經(jīng)過52周限制脂肪攝入或限制碳水化合物攝入的飲食干預(yù)后，兩種細菌比例逐漸恢復[21]，并伴隨體重下降。這些結(jié)果提示，無論是嚙齒類動物還是人類，肥胖都與腸道菌群成分改變有關(guān)。

　　2型糖尿病患者的胰島也存在典型的炎癥過程表現(xiàn)[22]。臨床研究顯示，使用IL-1受體拮抗劑后能改善2型糖尿病患者的胰島素分泌功能[23]。提示胰島慢性炎癥可能是2型糖尿病的重要發(fā)病機制之一。而來自腸道吸收的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可能是這種炎癥反應(yīng)的觸發(fā)因素。LPS也被稱為內(nèi)毒素，占G－菌(革蘭氏陰性菌)外膜成分的80%，由G－菌死亡裂解后所釋放。LPS通過啟動固有免疫系統(tǒng)激活低度炎癥反應(yīng)。循環(huán)中的LPS在CD14協(xié)助下轉(zhuǎn)運至其識別受體—Toll樣受體4(TLR4)/髓樣分化蛋白-2(MD-2)復合物(TLR4/MD-2)，隨即激活TLR4，并通過MyD88(髓樣分化分子88)依賴/非依賴途徑進而激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1和IRF3，進入細胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，啟動1型干擾素(IFN-α和IFN-β)、炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的表達，引起一系列非特異性炎癥反應(yīng)[24]。

　　正常成年人腸道中的G－菌共可產(chǎn)生超過1g的LPS，是非感染狀態(tài)下血中LPS的主要來源。腸道菌群失調(diào)導致革蘭氏陰性菌比例的增多，通過產(chǎn)生和吸收更多的LPS，激活低度慢性炎癥，促進胰島素抵抗、β細胞分泌功能受損，進而引起或促進2型糖尿病發(fā)生發(fā)展。喂養(yǎng)高脂飲食4周的小鼠結(jié)腸內(nèi)產(chǎn)LPS的類桿菌(G－菌)下降，但直腸真桿菌/球型梭菌屬、雙歧桿菌等G＋菌下降更明顯，G－/G＋比例升高，血LPS也明顯升高[25]。臨床研究也顯示，血LPS水平與過去3天攝入的脂肪含量、總熱量呈正相關(guān)，與蛋白質(zhì)、碳水化合物含量無關(guān)[26]。而肥胖人群從高脂飲食轉(zhuǎn)變成低脂、低碳水化合物飲食時，隨著體重的下降，腸道菌群也發(fā)生變化，擬桿菌門細菌上升，厚壁菌門下降，兩者比例逐漸接近健康人[27]。高脂飲食不僅會直接導致脂肪堆積引起肥胖，還可通過引起腸道菌群失調(diào)導致代謝性內(nèi)毒素血癥，刺激機體炎癥介質(zhì)釋放、誘導胰島素抵抗、促進脂肪沉積。

　　腸道菌群可能成為2型糖尿病新的治療靶點

　　腸道細菌能發(fā)酵膳食纖維，促進近端結(jié)腸L細胞的分化，增加某些腸肽和胰島素樣生長因子(GLP-1及GLP-2)的分泌[28]。目前GLP-1類似物和受體激動劑已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的臨床治療中。近年來研究提示，GLP-2具有腸營養(yǎng)效應(yīng)，腸道細菌可通過GLP-2調(diào)節(jié)腸道屏障功能。與單純糖類飲食相比，益生元配合糖類飲食能增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的含量，保護腸道緊密連接的完整性及腸壁屏障功能，降低內(nèi)毒素血癥、細胞因子、氧化應(yīng)激對肝臟和全身的影響。但給予GLP-2拮抗劑預(yù)處理后上述作用消失，給予GLP-2興奮劑即可模仿上述作用，提示這些作用可能與GLP-2的分泌有關(guān)[29]。

　　改善腸道菌群比例有助于減少LPS吸收和減輕體重，并調(diào)節(jié)腸道激素的分泌。益生菌是指改善宿主微生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達到提高宿主健康水平和健康狀態(tài)的活菌制劑及其代謝產(chǎn)物，如乳酸菌、雙歧桿菌等。益生元是指能夠選擇性地刺激腸內(nèi)一種或幾種有益菌生長繁殖，而且不被宿主消化的物質(zhì)，如雙歧因子、一些寡聚糖等。在對ob/ob小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的研究顯示，益生元治療能增加循環(huán)中的GLP-1、GLP-2水平[30]。此外，益生菌、益生元還能通過調(diào)節(jié)腸道G－/G＋比例降低體內(nèi)LPS水平，降低炎癥水平及改善葡萄糖耐量。益生元治療能有效降低ob/ob小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠血中的IL-18和IL-1β[29]，而這兩種細胞因子是引起肥胖的相關(guān)免疫因素[31]。服用益生元、益生菌可降低炎癥水平，不僅對減重有一定幫助，還能降低餐后血糖及調(diào)節(jié)某些腸肽以控制食欲[32-35]。隨著腸道菌群與2型糖尿病之間的關(guān)系日益明朗，腸道菌群未來可能成為2型糖尿病新的治療靶點。

　　小結(jié)

　　腸道菌群參與能量物質(zhì)和非特異性免疫功能的調(diào)節(jié)，長期高脂飲食是改變腸道菌群的重要因素。腸道菌群失調(diào)可增加LPS吸收，參與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，進而引起2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。但由于大部分研究均來源于動物模型，而對人群的研究較少、樣本量較小，且人體腸道菌群組成復雜，其結(jié)構(gòu)和功能受遺傳因素、飲食差異、健康狀態(tài)、環(huán)境因素等多種因素共同影響。因此，腸道菌群的變化與肥胖和2型糖尿病的相互關(guān)系依然沒有確定；干預(yù)腸道菌群能否預(yù)防或治療肥胖、2型糖尿病缺乏證據(jù)。但隨著對人體腸道菌群的深入了解，希望未來能以腸道菌群為靶點研究開發(fā)新的糖尿病防治方法。