包括數(shù)千名糖尿病患者在內的研究工作目前鑒定到可能定位有遺傳缺陷的染色體熱點部位,但是對單個基因的研究進展還相當緩慢。從基因敲除小鼠獲得的新證據(jù)表明胰島素信號傳導途徑是研究的一個好起點。
據(jù)美國糖尿病協(xié)會的最新統(tǒng)計,單單在美國就有1600萬糖尿病患者,而且在美國每三分鐘就有一名患者死亡。兩年前,NIH一個專門小組呼吁立即增加糖尿病研究方面的經(jīng)費,以解決現(xiàn)在的令人擔憂的情況:自從1980年以來,美國的糖尿病患者已經(jīng)增加了30%。西方其它國家中也同樣有類似的糖尿病患病率增加,然而在歐洲一些糖尿病研究正面臨經(jīng)費削減。
在英國,遺傳學研究正在享受經(jīng)費的增加-醫(yī)學研究委員會已經(jīng)提供了80萬英鎊的經(jīng)費給對最常見類型糖尿病,II型糖尿病患者和他們家屬進行的研究。這種糖尿病通常發(fā)病于成年期,而且占了所有糖尿病病例中的90%以上。這種疾病的患者對胰島素不能做出足夠的反應。I型糖尿病占了總病例中的10%,患者的胰腺細胞在被自身免疫攻擊后造成胰島素產(chǎn)量的損失。
到目前為止,在英國進行的這項研究已經(jīng)收集了來自六個不同臨床中心的7500名患者和他們的家屬。負責這項研究的,埃克塞特大學的分子醫(yī)學教授AndrewHattersley說,目前進行的遺傳篩選已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了六個與疾病相關的不同染色體區(qū)域。
下一步將是在這些熱點區(qū)域尋找特異基因突變。但是障礙是這種疾病的復雜性。Hattersley說:“糖尿病的遺傳研究簡直就象是噩夢。”
糖尿病中的絕大部分包括基因和環(huán)境的復雜聯(lián)系。當中可能有許多不同的基因造成影響,而且在不同的患者中它們的影響可能不同。這意味著鑒定不同的特異基因缺陷需要對大量患者進行研究。
為了接受這一挑戰(zhàn),英國這個協(xié)會還結合了整個歐洲9000名患者和家屬樣品。他們是NIH協(xié)調的國際26個糖尿病中心聯(lián)盟的組成部分。目前取得的結果表明這種疾病與1號染色體和20號染色體的長臂有關。
使用小鼠模型可以幫助將在熱點區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的基因進行優(yōu)先排序。
賓夕法尼亞大學的糖尿病和代謝疾病教授MorrisBirnbaum和同事們在6月1日出版的Science中報告了缺少一種胰島素受體信號傳導過程中的蛋白質(名為Akt2)表達的基因敲除小鼠,表現(xiàn)出類似II型糖尿病的癥狀。它們不能對胰島素做出反應儲存葡萄糖,而且血糖濃度增加。
他們的發(fā)現(xiàn)證實這個特定基因中的缺陷可以導致疾病現(xiàn)象,而后者至少部分類似于II型糖尿病。布里斯托爾大學的生化教授DickDenton說,由于這條途徑在胰島素信號傳導中的正常功能,所以這一發(fā)現(xiàn)并不出乎預料。但是確實顯示了Akt2的確值得進行更為細致的研究。
到現(xiàn)在證實這一途徑與小鼠中類糖尿病缺陷之間的任何聯(lián)系的工作集中在胰島素受體自身,和其底物IRS1和IRS2。但是到目前為止這些研究還沒有發(fā)現(xiàn)在主要的II型糖尿病患者中的主要缺陷。而對Akt2進一步功能的研究還沒有取得任何進展。
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