胰島素抵抗在2型糖尿病中的發(fā)病機(jī)制及改善方法

2016-11-04 來源：糖尿病好醫(yī)生標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇和炎性因子（如CRP、TNF-α和IL-6等）的水平、改善血管內(nèi)皮功能障礙并提機(jī)體對(duì)高胰島素的敏感性。

　　胰島素抵抗（insulinresistance，IR）又稱胰島素敏感性下降，通常指胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率降低。IR是糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制之一，并伴隨著糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過程，其在肥胖、高血壓和血脂異常等多種代謝疾病中亦可存在。IR發(fā)生的部位主要是外周組織（肌肉、脂肪）和肝臟，在前者可表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖并加以利用或儲(chǔ)存的能力減弱，在后者則表現(xiàn)為胰島素抑制肝糖輸出的能力下降。流行病學(xué)研究表明，人群中約有25%的個(gè)體患有IR，而2型糖尿病（T2DM）患者中IR患病率超過80%。多年來，諸多學(xué)者圍繞IR的發(fā)生原因、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷方法和治療策略開展了多層面、多方位的研究，以揭示其與糖尿病的關(guān)系，并已從中發(fā)現(xiàn)了更多、更為有效的治療靶點(diǎn)，為日趨增多的糖尿病患者帶來福音。

　　中心性肥胖與IR

　　肥胖和T2DM的關(guān)系十分密切，流行病學(xué)研究表明肥胖是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者存在一個(gè)共同的病理生理基礎(chǔ)，即IR。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的加速及生活方式的變化，中國人超重、肥胖的患病率顯著增加，上海20歲以上自然人群中約1/3為超重，與肥胖相關(guān)的代謝疾病的患病率也顯著增加達(dá)10%。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院采用磁共振成像（MRI）測(cè)定690名中國人腹內(nèi)脂肪，結(jié)果顯示，在BMI≥30kg/m2的成年人群中，86%已有內(nèi)臟型肥胖（內(nèi)臟脂肪面積≥2500px2），在BMI為25～30kg/m2的人群中，53%有內(nèi)臟型肥胖，在BMI為18.5～25kg/m2的正常人群中，14%為內(nèi)臟型肥胖。中國人內(nèi)臟脂肪面積達(dá)1500px2時(shí)，20%的人伴有糖尿病、30%的人伴有高血壓、50%的人可出現(xiàn)血脂異常，內(nèi)臟脂肪面積達(dá)2000px2時(shí)，代謝綜合征的伴發(fā)率已達(dá)20%，提示中心性肥胖與常見代謝病發(fā)病有密切聯(lián)系。采用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定胰島素敏感性時(shí)發(fā)現(xiàn)，較之非肥胖者，肥胖者胰島素敏感性下降50%，而內(nèi)臟脂肪增加是影響機(jī)體胰島素敏感性主要因素之一。中心性肥胖是導(dǎo)致IR發(fā)生的重要原因之一，其發(fā)生機(jī)制主要由于腹腔內(nèi)脂肪聚積，使體內(nèi)脂蛋白脂酶活性增強(qiáng)，脂肪分解增多，產(chǎn)生大量游離脂肪酸。游離脂肪酸進(jìn)入肝臟后，導(dǎo)致肝糖輸出增加，同時(shí)肝糖利用被抑制，形成中央型IR。此外，體循環(huán)中游離脂肪酸增加，可通過Randle葡萄糖-脂肪酸循環(huán)，抑制肌肉脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用，產(chǎn)生周圍型IR。

　　改善IR的方法

　　改善IR的方法主要包括減輕體重和藥物干預(yù)。

　　一、減輕體重

　　減輕體重是改善IR的重要途徑。通過減少熱量攝入、增加能量消耗，從而減輕體重。飲食控制的患者在體重減輕之前即可明顯改善IR，臨床上常表現(xiàn)為血糖控制良好或外源性胰島素用量明顯減少等。此外，運(yùn)動(dòng)可增加胰島素敏感性，并增強(qiáng)脂肪酸氧化作用。Kishimoto等在非肥胖的日本T2DM患者中進(jìn)行短期、低強(qiáng)度體育鍛煉并配合醫(yī)院飲食，發(fā)現(xiàn)IR得到了改善，且血漿三酰甘油（TG）和血糖水平也下降。

　　二、藥物干預(yù)

　　1.二甲雙胍：二甲雙胍主要通過促進(jìn)周圍組織胰島素與胰島素受體結(jié)合，加強(qiáng)葡萄糖氧化磷酸化，提高酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促進(jìn)GLUT-4的表達(dá)，在受體水平提高外周和肝臟胰島素敏感性，從而改善IR。此外服用二甲雙胍通常伴有體重下降，亦有利于IR的逆轉(zhuǎn)。

　　2.噻唑烷二酮類(TZDs)藥物：TZDs是PPARγ的選擇性激動(dòng)劑，與維甲酸類受體X(RXR)、PPARγ等藥物結(jié)合后，釋放出阻遏物并結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子上的PPARγ反應(yīng)元件(PPRE)，從而使靶基因活化，調(diào)控與胰島素信號(hào)通路、糖脂代謝有關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。TZDs藥物通過丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/蛋白激酶B(Akt/PKB)途徑增強(qiáng)PI3K的活性，促進(jìn)GLUT-4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，增加脂肪、肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取，改善周圍型IR；刺激肝臟糖原合成，抑制糖異生，增強(qiáng)肝臟組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕中央型（肝臟）IR。TZDs藥物可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，降低血脂水平，達(dá)到改善IR的目的。此外，此類藥物尚可改善體脂分布，使腹內(nèi)脂肪減少，從而減輕了代謝異常及脂肪細(xì)胞因子對(duì)胰島素敏感性的影響。

　　3.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）：主要作用于RAS途徑，能降低血壓、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和降低循環(huán)中炎性因子的水平。ACEI和ARB均可在IRS-1和PI3K水平上阻斷血管緊張素Ⅱ受體信號(hào)系統(tǒng)和胰島素受體信號(hào)系統(tǒng)交互作用，從而提高血漿脂聯(lián)素的水平和胰島素的敏感性。此外，ACEI和ARB還可增強(qiáng)PPARγ的活性、增加胰島素刺激的葡萄糖的輸出和利用及促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。這提示在糖尿病伴高血壓的患者中，選用這2類藥物具有改善胰島素敏感性的潛在作用，對(duì)血糖控制更為有利。

　　此外，他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇和炎性因子（如CRP、TNF-α和IL-6等）的水平、改善血管內(nèi)皮功能障礙并提機(jī)體對(duì)高胰島素的敏感性。

　　盡管人們已從多個(gè)層面揭示了IR與糖尿病千絲萬縷的相關(guān)性，但對(duì)其在疾病中的病理生理意義的了解仍然粗淺，還有待于更多研究者參與更多細(xì)致和深入的工作。

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捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

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適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2～3個(gè)月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者，這類糖尿病患者的胰島β細(xì)胞需有一定的分泌胰島素功能。

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改善糖尿病餐后高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法·運(yùn)動(dòng)療法沒有得到明顯效果時(shí)，或者患者除飲食療法·運(yùn)動(dòng)療法外還用口服降血糖藥物或胰島素制劑而沒有得到明顯效果時(shí)。

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健客價(jià)：￥35

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用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

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抗糖尿病藥物,屬胰島素增敏劑,可降低II型糖尿病胰島素抗性,通過增加胰島素受體的敏感性而降低血糖。

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對(duì)于2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善血糖控制。

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對(duì)于2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善血糖控制。

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1.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對(duì)于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

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健客價(jià)：￥15

健客價(jià)：￥13

用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

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用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開始。

健客價(jià)：￥78