但有些臨床醫(yī)生因考慮到二甲雙胍可能導(dǎo)致乳酸酸中毒,因此在臨床應(yīng)用中顧慮重重,甚至導(dǎo)致不少原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機(jī)。然而,二甲雙胍是否可增加乳酸酸中毒危險(xiǎn)仍是一個備受爭議的問題。

　　二甲雙胍對乳酸代謝的影響

　　Stumvoll等的研究表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟嵌鴮?dǎo)致乳酸積聚,但同時也可促進(jìn)乳酸氧化為CO2后排出體外,從而降低乳酸水平。兩種作用相互抵消,因此不會造成嚴(yán)重的乳酸酸中毒(圖1)。

　　無證據(jù)證明二甲雙胍與增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

　　不同雙胍類藥物的作用機(jī)制不同,因此乳酸酸中毒的發(fā)生率也有天壤之別。既往的研究證明,苯乙雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率高達(dá)1/500,而二甲雙胍的發(fā)生率<1/100000。

　　Salpeter等對194項(xiàng)有關(guān)二甲雙胍的研究進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧和薈萃分析。結(jié)果顯示,接受二甲雙胍治療的36893患者-年和未接受二甲雙胍治療的30109患者-年者均未發(fā)生乳酸酸中毒。二甲雙胍治療期間患者的平均乳酸水平為11.2mg/dl,與非雙胍類藥物比較無顯著差異(P=0.07);而苯乙雙胍治療期間患者的平均乳酸水平為18mg/dl,二甲雙胍較苯乙雙胍顯著降低了6.8mg/dl(P<0.001)。該結(jié)果提示,尚無證據(jù)證明二甲雙胍與增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

　　2006年最新發(fā)表的Cochrane研究結(jié)果亦顯示,二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為6.3例/10萬患者-年,而非二甲雙胍的發(fā)生率為7.8例/10萬患者-年,兩組間無顯著差異。在美國,1995年以前二甲雙胍尚未上市,其2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率為0.169例/1000患者-年,而1995-1996年的發(fā)病率降為0.047例/1000患者-年;1995-1997年為0.032例/1000患者-年,可見二甲雙胍上市后乳酸酸中毒的發(fā)生率非但沒有升高反而有所下降。

　　乳酸酸中毒的高危因素

　　雖然二甲雙胍與乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加無明確的相關(guān)性,但在一些具有高危因素的患者中應(yīng)用二甲雙胍,則可能誘發(fā)乳酸酸中毒,如腎衰、肝功能下降、缺氧或酗酒等;而糖尿病病程、二甲雙胍劑量、患者年齡和性別、血二甲雙胍水平都不是促使乳酸酸中毒的原因。

　　二甲雙胍與腎功能

　　腎衰是二甲雙胍臨床應(yīng)用的禁忌證之一,原因是隨著患者腎功能的下降,二甲雙胍的清除率也隨之降低,進(jìn)而導(dǎo)致藥物蓄積,誘發(fā)乳酸酸中毒。但目前也有研究顯示,即使是腎功能不全的患者應(yīng)用二甲雙胍也不會顯著增加體內(nèi)的乳酸水平。

　　德國一項(xiàng)研究納入308例糖尿病患者,其中74%具有二甲雙胍禁忌證,包括輕度腎損害(肌酐水平<200μmol/L)、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲雙胍治療。在隨訪的3.5年間,無1例患者出現(xiàn)乳酸酸中毒。同樣,蘇格蘭進(jìn)行的一項(xiàng)研究納入847例糖尿病患者,其中24.5%具有二甲雙胍禁忌證者中的4.8%合并腎功能不全。在隨訪的3年中僅1例發(fā)生乳酸酸中毒事件,但該患未伴腎臟受損。

　　由此可見,即使具有二甲雙胍禁忌證的患者,應(yīng)用二甲雙胍也不會增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)該注意的是,在患者伴腎功能不全的情況下使用二甲雙胍,必須密切監(jiān)測其腎功能。

　　雖然既往有研究顯示,二甲雙胍治療可能與乳酸酸中毒相關(guān),但至今尚無證據(jù)證明兩者間具有因果關(guān)系。然而二甲雙胍優(yōu)異的降糖療效,有效的體重控制和心血管保護(hù)作用,均確保了其在2型糖尿病治療中的一線地位。