胰島素作為降低血糖、促進(jìn)合成代謝的主要激素，被廣泛用于治療各型糖尿病及其并發(fā)癥。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，除降糖以外，胰島素亦可通過其調(diào)節(jié)代謝、抗凋亡、抗炎等作用來降低血脂，改善胰島β細(xì)胞功能，保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及肝細(xì)胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。這些作用的發(fā)現(xiàn)為糖尿病患者及早或長期使用胰島素提供了更為可靠的依據(jù)。

　　今年的糖尿病治療市場，當(dāng)是胰島素最激烈的爭奪戰(zhàn)場，除了原先禮來等著名國外制藥公司將繼續(xù)大力推廣這類產(chǎn)品外，法國賽諾飛－安萬特公司不僅會(huì)全力打造基礎(chǔ)胰島素品牌，還會(huì)引進(jìn)超短效胰島素類似物－谷賴胰島素，德國拜爾藥業(yè)也將涉足胰島素領(lǐng)域……

　　胰島素作為降低血糖、促進(jìn)合成代謝的主要激素，被廣泛用于治療各型糖尿病及其并發(fā)癥。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，除降糖以外，胰島素亦可通過其調(diào)節(jié)代謝、抗凋亡、抗炎等作用來降低血脂，改善胰島β細(xì)胞功能，保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及肝細(xì)胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。這些作用的發(fā)現(xiàn)為糖尿病患者及早或長期使用胰島素提供了更為可靠的依據(jù)。

　　本文是江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科王昆醫(yī)生幾年前書寫的一篇的綜述性文章，他從胰島素的代謝性作用、抗細(xì)胞凋亡作用和抗炎效應(yīng)等幾方面對(duì)胰島素降糖以外的作用給予了深刻的描述，至今仍是一篇上乘的作品。

　　1、胰島素的調(diào)脂作用

　　胰島素作為調(diào)節(jié)代謝的主要激素，具有加速糖原生成、抑制脂肪酶活性、促進(jìn)肝臟脂肪酸及蛋白合成等作用。

　　除高糖血癥之外，糖尿病患者亦存在血清甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸升高等脂代謝紊亂。多項(xiàng)臨床研究表明，短期胰島素治療可有效控制高脂血癥。Najjar等認(rèn)為，長期高胰島素血癥可促進(jìn)脂肪酸合成酶（FAS）mRNA轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致游離脂肪酸（FFA）的合成增加；而短期胰島素治療能夠通過誘導(dǎo)癌胚抗原相關(guān)性粘附分子—1（CEACAM-1）磷酸化，抑制FAS活性，緩解高FFA血癥。Zhang等也發(fā)現(xiàn)，長期高胰島素血癥將通過上調(diào)脂肪細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷（c-AMP）合成，刺激脂解反應(yīng)。而短期胰島素治療可阻斷脂肪細(xì)胞β腎上腺能受體，激活磷酸二脂酶活性，抑制脂肪酶及脂肪小體包被蛋白磷酸化，從而削弱解脂反應(yīng)，降低FFA合成。

　　2、胰島素的抗凋亡作用

　　晚近的研究表明，胰島素可作為一種細(xì)胞調(diào)節(jié)因子抑制多種細(xì)胞的凋亡過程。而Caspase3是此過程中的關(guān)鍵酶，一旦被激活將導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性凋亡，Bcl-2、Bad、Fas等可通過激活或抑制Caspase3活性來發(fā)揮凋亡調(diào)節(jié)作用。胰島素正是作用于上述Caspase3、Bcl-2及Bad等凋亡調(diào)節(jié)因子而抑制細(xì)胞凋亡的。

　　2.1胰島素對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用

　　國內(nèi)翁建平教授等通過早期短時(shí)使用胰島素泵治療，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制可以有效改善胰島細(xì)胞功能，而胰島素治療更有利于胰島細(xì)胞功能的恢復(fù)。

　　Paul等報(bào)道，2型糖尿病患者長期處于氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)，后者所致細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的主要原因。而高糖及高脂環(huán)境刺激β細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平升高，形成的所謂糖毒性及脂毒性在上述過程中起著關(guān)鍵作用。Hertzel等認(rèn)為，早期胰島素治療可通過改善胰島素抵抗、減少肝糖輸出、降低血脂，來抑制糖毒性及脂毒性對(duì)β細(xì)胞的損害；但胰島素對(duì)β細(xì)胞的直接保護(hù)作用仍不明確。

　　Maeda等新近研究提示，胰島素可由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-kinase）途徑，激活A(yù)kt（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），誘導(dǎo)促凋亡基因Bad磷酸化失活，抑制β細(xì)胞凋亡，減少氧化應(yīng)激對(duì)β細(xì)胞的損害。而Rakatzi等又發(fā)現(xiàn)，超短效胰島素類似物Glulisine（InsulinGlulisine,IG）可通過促使胰島素受體底物（IRS-2）磷酸化激活，降低Caspase3水平、減少β細(xì)胞核小體釋放，進(jìn)一步抑制β細(xì)胞凋亡，維持β細(xì)胞的分泌功能。

　　2.2胰島素對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用

　　Ryuichi等研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性心肌病、心肌梗塞患者在心肌萎縮及血液再灌注的同時(shí)，可出現(xiàn)部分心肌細(xì)胞凋亡，后者將導(dǎo)致心力衰竭，而氧化應(yīng)激反應(yīng)是心肌細(xì)胞凋亡主要原因。進(jìn)一步研究提示，胰島素亦可通過PI3-kinase/Akt途徑抑制心肌細(xì)胞的凋亡過程，由此起到心肌保護(hù)作用。

　　2.3胰島素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的保護(hù)作用

　　Nakazawa等報(bào)道，糖尿病狀態(tài)下，由于胰島素的活性減退將導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)不穩(wěn)定性粥樣斑塊的形成。而生理劑量的胰島素可通過激活PI3-kinase途徑，上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2表達(dá)，抑制Caspase3活性，發(fā)揮抗血管平滑肌細(xì)胞凋亡作用。提示胰島素治療有助于保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.4胰島素對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用

　　Jeschke等報(bào)道，胰島素治療可降低急癥患者多臟器衰竭的發(fā)生率。其中，對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用至關(guān)重要，胰島素可有效減少受損肝細(xì)胞ALT、AST的溢出，增加肝白蛋白的合成；同時(shí)降低Caspase3濃度，促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，提示胰島素對(duì)肝臟的保護(hù)是通過抑制肝細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的。

(實(shí)習(xí)編輯:謝運(yùn)勝)