新年伊始，各路胰島素紛紛發(fā)起攻勢，希望在2010年大顯身手，為廣大糖尿病患者帶來福音。但是，科學(xué)就是科學(xué)，作為臨床醫(yī)生，我們必須清醒地認(rèn)識(shí)各種胰島素或胰島素類似物的特點(diǎn)和適應(yīng)范圍，而不能一味跟從制藥公司的宣傳，盲目使用原本不夠理想的治療藥物或降糖方案。

　　眾所周知，對(duì)血糖的控制被認(rèn)為就好像是在尋找一個(gè)“平衡點(diǎn)”，胰島素、飲食和運(yùn)動(dòng)之間的平衡稍有傾斜都會(huì)帶來不良后果，如低血糖、高血糖、血糖顯著波動(dòng)、體重增加等等。胰島素吸收存在峰值和個(gè)體差異是很多基礎(chǔ)胰島素控制血糖欠佳的問題所在。本文將通過甘精胰島素與其他基礎(chǔ)胰島素(如NPH、地特胰島素)進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)估甘精胰島素這種基礎(chǔ)胰島素類似物的效能和特色。

　　一、盡早啟用基礎(chǔ)胰島素

　　2008年，美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)與歐洲糖尿病研究會(huì)(EASD)更新了2型糖尿病醫(yī)療管理共識(shí)，強(qiáng)調(diào)2型糖尿病血糖治療靶目標(biāo)是HbA1c<7.0%，初始治療包括生活方式干預(yù)加二甲雙胍。對(duì)于不能達(dá)標(biāo)的患者，需考慮早期增加其他治療措施，尤其是加入基礎(chǔ)胰島素或磺脲類藥物。對(duì)于HbA1c水平高于8.5%或有高血糖典型癥狀的患者，推薦選用胰島素治療，被推薦的胰島素為基礎(chǔ)胰島素，即中、長效胰島素或長效胰島素類似物。

　　二、選用理想的基礎(chǔ)胰島素

　　1、作用24小時(shí)，無峰值，接近生理

　　理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)為無峰長效，能夠模擬正常人平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素分泌，在穩(wěn)定控制血糖的基礎(chǔ)上減少低血糖的發(fā)生幾率。

　　目前，可以選擇的中效和長效胰島素制劑在被用作基礎(chǔ)胰島素的時(shí)候都存在著顯著的缺陷。例如，被廣泛使用的中效胰島素(NPH)存在吸收峰值，因此，其降糖作用在皮下注射數(shù)小時(shí)后也會(huì)產(chǎn)生峰值。如此一來，對(duì)一些糖尿病患者來說，睡前注射NPH就存在隱患，因?yàn)镹PH的作用高峰會(huì)出現(xiàn)在午夜，這可能會(huì)導(dǎo)致夜間低血糖。

　　NPH每次注射后的吸收曲線存在顯著差異，降糖作用也會(huì)隨之產(chǎn)生較大波動(dòng)。這種不穩(wěn)定的吸收率歸因于NPH的結(jié)構(gòu)。由于NPH是一種結(jié)晶胰島素的混懸液，患者在每次注射前都需要先進(jìn)行搖勻以避免劑量波動(dòng)。在注射后環(huán)節(jié)中，由于胰島素結(jié)晶在被吸收入血前首先需要解離，這就進(jìn)一步增加了吸收的變異性。

　　甘精胰島素是一種不同于其他基礎(chǔ)胰島素制劑的胰島素類似物，它以溶液形式存在，注射前不需搖勻，這就避免了NPH存在的吸收差異問題。甘精胰島素通過分子結(jié)構(gòu)的改變，其胰島素六聚體內(nèi)部的穩(wěn)定性增強(qiáng)，因此，從六聚體分解為二聚體、單聚體吸收的過程延緩，從而能注射一次維持24小時(shí)，很好地模擬胰島素的生理分泌過程，降糖作用基本無峰值，可平穩(wěn)作用達(dá)24小時(shí)以上，使每日注射1次胰島素成為可能，保證了甘精胰島素從注射部位到血液循環(huán)的吸收速度穩(wěn)定和降糖效力的平穩(wěn)。

　　與甘精胰島素不同的是，另一種長效胰島素類似物地特胰島素的作用一般只能維持16-18小時(shí)左右。2007年，Porcellati等在24例1型糖尿病患者中進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究表明，甘精胰島素和地特胰島素在前12小時(shí)的作用相似，但其后地特胰島素的作用顯著減弱，某些患者可能需要每日注射2次。24小時(shí)血漿正糖鉗夾試驗(yàn)表明，甘精胰島素組患者的血漿葡萄糖水平在24小時(shí)仍保持103±3.6mg/dl，所有患者都完成了試驗(yàn)。地特胰島素組患者的血漿葡萄糖水平在16小時(shí)候逐漸升高，僅1/3患者完成了試驗(yàn)。前12小時(shí)，兩組的葡萄糖輸注率(GIR)相似，但之后地特胰島素組降低更快。

　　另外，甘精胰島素組估計(jì)的總胰島素活性(曲線下GIR面積)顯著高于地特胰島素。二者作用消失的平均時(shí)間分別為24和17.5小時(shí)，提示每日1次為甘精胰島素有效降糖的優(yōu)勢。

　　2、良好的劑量療效比

　　美國一項(xiàng)Meta分析入選2000-2008年期間符合要求的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中，20項(xiàng)研究應(yīng)用了甘精胰島素(劑量為每天1次)，3項(xiàng)研究應(yīng)用了地特胰島素(劑量為每天1~2次)?；颊呓?jīng)胰島素類似物治療24周以上后(2項(xiàng)研究除外)，兩組血糖控制水平無顯著差異(HbA1c均降低1.4%)，且校正HbA1c降低幅度后的體重增加值也相似。值得注意的是，甘精胰島素組與地特胰島素組的胰島素用量差異顯著，研究終點(diǎn)時(shí)兩組劑量分別為23~68U及37~78U。兩組地特胰島素研究因允許患者在必要時(shí)將胰島素治療從每天1次改為每天2次，所以，分別有34%及55%的患者采用每天2次的注射方案。此外，甘精胰島素的最終劑量顯著小于地特胰島素(36.6U對(duì)51.5U)，且校正HbA1c變化后仍能得到相同結(jié)論(26.7U對(duì)36.1U)，但甘精胰島素組與地特胰島素組胰島素的用量分別為37.8U/kg與51.6U/kg。上述結(jié)果表明，在血糖控制效果相同的情況下，甘精胰島素較地特胰島素的使用劑量更小，應(yīng)用更便捷(僅每天1次注射)，且體重增加無差異。

　　雖然作者認(rèn)為上述Meta分析無法得出明確結(jié)論，但其與近期公布的多項(xiàng)研究結(jié)果較一致，均顯示甘精胰島素在劑量小于地特胰島素的情況下能同樣有效地控制血糖。其中，有一項(xiàng)荷蘭學(xué)者組織的多國隨機(jī)平行開放研究入選了973例病程1年以上的2型糖尿病患者，治療24周后，甘精胰島素組(n=478)的胰島素用量較地特胰島素組顯著減少33.1U/d，而兩組HbA1c下降水平無顯著差異。事實(shí)上，早在2007年發(fā)表在《糖尿病學(xué)》(Diabetologia)雜志上的首項(xiàng)甘精胰島素與地特胰島素頭對(duì)頭的比較研究就已顯示，52周治療后，較小劑量(0.44U/kg)的甘精胰島素就能達(dá)到較大劑量(0.78U/kg)地特胰島素的血糖控制效果。

　　最近，第45屆EASD年會(huì)公布的L2T3研究(每日1次注射甘精胰島素與每日2次地特胰島素頭對(duì)頭比較研究)入組了964例口服抗糖尿病藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在二甲雙胍基礎(chǔ)上隨機(jī)使用甘精胰島素每日1次或地特胰島素每日2次。兩組的起始日劑量均為0.2U/kg。研究結(jié)束時(shí)，兩組基線至終點(diǎn)的HbA1c變化相似，達(dá)主要終點(diǎn)(HbA1c<7%，且無證實(shí)的低血糖)的患者比例分別為27.5%和25.6%。終點(diǎn)時(shí)，甘精胰島素組空腹血糖低于地特胰島素組[(108±24)mg/dL對(duì)(119±32)mg/dL]。

　　劑量分析表明，每日1次甘精胰島素組的胰島素劑量顯著低于地特胰島素[(43.5±29.0)U/d對(duì)(76.5±50.5)U/d，P<0.001]。不僅如此，每日1次甘精胰島素組患者的治療滿意度明顯高于地特胰島素組，且甘精胰島素組的患者脫落率亦顯著少于地特胰島素組(4.6%比10.1%，p=0.001)。兩組總體低血糖和夜間低血糖發(fā)生率相似，但每日1次甘精胰島素組日間低血糖發(fā)生率顯著低于每日2次地特胰島素組(分別為1.06次每患者年和1.64次每患者年，P=0.046)。由此可見，每日1次甘精胰島素的血糖達(dá)標(biāo)作用不劣于地特胰島素，但甘精胰島素組患者所需胰島素劑量卻顯著降低，中斷治療者更少，患者依從性更佳。

　　綜上所述，大量研究資料證實(shí)，每日1次甘精胰島素是適宜2型糖尿病患者的最佳基礎(chǔ)胰島素。甘精胰島素顯著改善2型糖尿病患者臨床轉(zhuǎn)歸，對(duì)血糖控制達(dá)標(biāo)和減少糖尿病并發(fā)癥有重要作用。盡早起始甘精胰島素治療，可使更多的糖尿病患者達(dá)到血糖控制的目標(biāo)。

(實(shí)習(xí)編輯:謝運(yùn)勝)