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西拉美新和拉帕替尼可誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡

摘要:鐵死亡(程序性鐵壞死)是一種新發(fā)現(xiàn)的鐵依賴性氧化損傷所致細(xì)胞死亡模式,從形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)等角度,與凋亡、壞死和自噬有較大差別。

2016年7月21日,英國《自然》旗下《細(xì)胞死亡與疾病》在線發(fā)表加拿大曼尼托巴大學(xué)、中國吉林大學(xué)的研究報告,發(fā)現(xiàn)西拉美新和拉帕替尼可誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡。

細(xì)胞死亡是一個重要的生命過程,是一切細(xì)胞的宿命,在整個機(jī)體的生長和發(fā)育中起到了基礎(chǔ)性作用。細(xì)胞死亡的方式也是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大問題,過去曾經(jīng)認(rèn)為細(xì)胞死亡都是非程序性的,或是意外發(fā)生的。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡不僅存在程序或調(diào)節(jié),而且存在許多不同類型的細(xì)胞死亡類型。這方面現(xiàn)在已經(jīng)比較成熟的研究包括凋亡、自噬、壞死,其中壞死是最新的研究熱點。

鐵死亡(程序性鐵壞死)是一種新發(fā)現(xiàn)的鐵依賴性氧化損傷所致細(xì)胞死亡模式,從形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)等角度,與凋亡、壞死和自噬有較大差別。

該研究證實西拉美新(溶酶體破壞試劑)和拉帕替尼(酪氨酸激酶抑制劑)聯(lián)合作用超過24小時可協(xié)同誘發(fā)MDAMB231、MCF-7、ZR-75和SKBr3乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生活性氧類(氧自由基)和細(xì)胞死亡。此外,去鐵胺(鐵螯合劑)可顯著減少西拉美新和拉帕替尼治療后的活性氧類(氧自由基)和細(xì)胞死亡。

該研究還發(fā)現(xiàn),經(jīng)西拉美新和拉帕替尼治療后,細(xì)胞三氯化鐵水平升高提示鐵依賴性細(xì)胞死亡。為了證實這點,該研究在西拉美新和拉帕替尼治療細(xì)胞后,使用高鐵膽固醇合成酶抑制劑-1(鐵死亡潛在抑制劑)可有效地抑制細(xì)胞死亡。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)變化可能引起鐵水平增加。該研究發(fā)現(xiàn),拉帕替尼單藥或與西拉美新聯(lián)合治療后,負(fù)責(zé)把鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中的轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)水平增加。敲落(敲低)轉(zhuǎn)鐵蛋白基因可減少治療后的細(xì)胞死亡和活性氧類(氧自由基)。此外,鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1是一種跨膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,負(fù)責(zé)從細(xì)胞中移除鐵。該研究發(fā)現(xiàn),西拉美新單藥或與拉帕替尼聯(lián)合治療后,鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1表達(dá)降低。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1過表達(dá)可減少活性氧類(氧自由基)和細(xì)胞死亡,而敲落(敲低)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1可增加西拉美新和拉帕替尼治療后的細(xì)胞死亡。

因此,該研究發(fā)現(xiàn)了一種使用溶酶體破壞劑和酪氨酸激酶抑制劑治療乳腺癌、調(diào)控鐵變化、誘發(fā)鐵死亡的新機(jī)制。

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