病理性焦慮/慢性應(yīng)激可升高神經(jīng)精神疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，包括抑郁及癡呆。

慢性應(yīng)激可引起杏仁核過度活躍、PFC及海馬結(jié)構(gòu)受損，從而損害情緒調(diào)節(jié)功能。

藥理學(xué)/非藥理學(xué)干預(yù)可逆轉(zhuǎn)PFC及海馬神經(jīng)元的損傷。

研究已證實(shí)，病理性焦慮及長期應(yīng)激可導(dǎo)致海馬及前額葉皮層的結(jié)構(gòu)退化及功能受損，從而升高其他精神障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（如抑郁及癡呆）。

焦慮是一種不安、緊張、對(duì)不確定事件擔(dān)憂的感覺，主觀體驗(yàn)常伴隨生理征兆如出汗、顫抖、頭暈及心跳加速。偶爾及短暫的焦慮是生活中必需的部分，但頻繁或持續(xù)存在時(shí)可發(fā)展為病理性疾病，干擾工作、學(xué)習(xí)、人際活動(dòng)。

焦慮、恐懼、應(yīng)激三者存在一定相似性，相互關(guān)聯(lián)存在，且具有共同的神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

▲焦慮更強(qiáng)調(diào)對(duì)尚未發(fā)生、甚至不一定發(fā)生的事件的感覺，往往是消極的；

▲恐懼一般是對(duì)已確認(rèn)存在的威脅的反應(yīng)，對(duì)于生存至關(guān)重要。但恐懼也可表現(xiàn)為病理性，如恐怖癥。

▲而應(yīng)激的概念為對(duì)某一具體刺激或需求的適應(yīng)性反應(yīng)，相比情緒變化更強(qiáng)調(diào)生理狀態(tài)變化。雖然應(yīng)激本身為適應(yīng)性反應(yīng)，但慢性應(yīng)激屬于病理狀態(tài)——可對(duì)免疫、代謝及心血管系統(tǒng)造成巨大損傷。

慢性應(yīng)激（Chronicstress）可增加嚴(yán)重精神障礙如抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，近期又被發(fā)現(xiàn)與癡呆的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。動(dòng)物及人類試驗(yàn)中均觀察到，應(yīng)激可引起杏仁核過度活躍、PFC及海馬結(jié)構(gòu)受損，從而導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)及認(rèn)知功能受損。可見，病理性焦慮/應(yīng)激可對(duì)大腦造成損傷，但這一損傷是可逆的，可通過藥物及非藥物治療逆轉(zhuǎn)。

1.恐懼及焦慮的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)

察覺到環(huán)境中的威脅信號(hào)，產(chǎn)生自主神經(jīng)興奮，并產(chǎn)生恐懼及焦慮等情緒——這一過程是通過腹側(cè)神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的。該系統(tǒng)包括杏仁核、島葉、腹側(cè)紋狀體、下丘腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腹側(cè)前扣帶皮層（ACC）及前額葉皮層（PFC），特別是腹內(nèi)側(cè)PFC（mPFC）及眶額皮層。杏仁核是此環(huán)路中的核心，對(duì)恐懼的形成及表達(dá)起至關(guān)重要的作用，同時(shí)也是情緒學(xué)習(xí)的重要結(jié)構(gòu)。恐懼及焦慮的神經(jīng)過程簡要來說，就是杏仁核檢測(cè)到威脅并產(chǎn)生恐懼焦慮情緒，而內(nèi)側(cè)前額葉皮層及海馬抑制杏仁核活動(dòng)，在杏仁核與mPFC及海馬的動(dòng)態(tài)平衡下，即實(shí)現(xiàn)了情緒的調(diào)節(jié)。

2.焦慮障礙的功能性神經(jīng)解剖學(xué)

焦慮障礙的特點(diǎn)是無法調(diào)節(jié)面對(duì)威脅時(shí)的情緒?？赡艿脑?yàn)樾尤屎思捌渌吘?皮層下區(qū)域的閾值下降、過度激活、傳導(dǎo)功能異常。即焦慮障礙患者在面對(duì)威脅時(shí)，杏仁核過度活躍，而PFC及海馬活動(dòng)減退。

焦慮癥患者對(duì)環(huán)境中負(fù)面信息及威脅更加敏感，這種對(duì)于威脅的過度敏感，就是杏仁核作過度激活的結(jié)果，可見于驚恐障礙、社交焦慮障礙（SAD）、單純恐怖癥、廣泛性焦慮障礙（GAD）、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）中。也有證據(jù)表明上述患者中存在情緒學(xué)習(xí)能力受損、mPFC活動(dòng)減退、杏仁核與mPFC的關(guān)聯(lián)減弱，表明PFC對(duì)杏仁核及中樞神經(jīng)其他腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用減弱。GAD、驚恐障礙、PTSD及社交恐懼障礙患者由于區(qū)分威脅與安全的能力受損，可對(duì)中性或良性刺激進(jìn)行恐懼的泛化。

PTSD患者的海馬體積縮小、功能減退，使患者難以區(qū)分威脅，所以出現(xiàn)不斷重復(fù)體驗(yàn)到之前已消退的恐懼，這種“恐懼重現(xiàn)”是焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制之一。

3.應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)

急性應(yīng)激狀態(tài)下，兒茶酚胺經(jīng)由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)釋放至外周，同時(shí)應(yīng)激激素皮質(zhì)醇通過中樞下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸釋放增加。下丘腦刺激腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素及去甲腎上腺素，導(dǎo)致自主神經(jīng)變化，如心率增加、血壓升高、呼吸加快、皮膚電導(dǎo)增強(qiáng)，共同構(gòu)成了“戰(zhàn)斗/逃跑反應(yīng)”。糖皮質(zhì)激素進(jìn)而在應(yīng)激反應(yīng)的反饋抑制中起到重要作用，負(fù)責(zé)在應(yīng)激源撤退后解除應(yīng)激反應(yīng)。上述過程在各器官的共同作用下，實(shí)現(xiàn)各生理因素的動(dòng)態(tài)平衡，使個(gè)體能夠在環(huán)境改變中良好適應(yīng)，被稱為應(yīng)變穩(wěn)態(tài)（allostasis）。

急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，杏仁核作用可引起PFC中多巴胺、去甲腎上腺素水平增高，進(jìn)而激活藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用多巴胺或腎上腺素激動(dòng)劑引起PFC功能激活，使PFC中兒茶酚胺釋放增加，可造成以工作記憶為主的功能受損。由于糖皮質(zhì)激素抑制了神經(jīng)膠質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，及對(duì)含有糖皮質(zhì)激素受體的下丘腦及附近腦區(qū)（包括PFC、杏仁核及海馬）的作用，造成兒茶酚胺水平進(jìn)一步升高。之后糖皮質(zhì)激素敏感的海馬神經(jīng)元對(duì)HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，達(dá)到應(yīng)激反應(yīng)的終止。因此，海馬及mPFC與杏仁核共同對(duì)情緒進(jìn)行調(diào)節(jié)，并在糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的反饋機(jī)制下實(shí)現(xiàn)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

4.病理性焦慮及慢性應(yīng)激對(duì)大腦的影響

頻繁、慢性的應(yīng)激暴露可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受損，并隨時(shí)間推移累及其他相關(guān)生理系統(tǒng)，如免疫、代謝及心血管系統(tǒng)功能，升高疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征及神經(jīng)精神障礙。

最近報(bào)道稱中年經(jīng)歷過明顯心理壓力的婦女，20年后罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)升高；焦慮癥狀可使老年人罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)升高至2.5倍。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激水平的糖皮質(zhì)激素能夠引起淀粉樣蛋白生成及tau蛋白積累。

盡管之前的研究并未發(fā)現(xiàn)焦慮與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)，但近期神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)顯示，遺忘型輕度認(rèn)知損傷（aMCI，一種阿爾茨海默病前驅(qū)癥狀）老年人焦慮嚴(yán)重時(shí)，發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)升高，焦慮的風(fēng)險(xiǎn)比為1.33，輕度、中度、重度焦慮可分別引起阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)升高33%、78%、135%。同時(shí)，aMCI老年人焦慮嚴(yán)重度與內(nèi)嗅皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮程度正相關(guān)。

5.海馬損傷

研究發(fā)現(xiàn)，無論對(duì)于人類或動(dòng)物，HPA軸慢性長期興奮及繼發(fā)的糖皮質(zhì)激素分泌增加可對(duì)海馬結(jié)構(gòu)造成損傷，可導(dǎo)致海馬萎縮、海馬神經(jīng)元形成減少。嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元發(fā)生減少可導(dǎo)致認(rèn)知障礙、抑郁癥狀、焦慮樣行為，類似結(jié)果也在人類研究中被觀察到，精神障礙（包括抑郁癥及PTSD）患者中發(fā)現(xiàn)存在海馬萎縮及HPA失調(diào)。海馬神經(jīng)元功能異常的轉(zhuǎn)基因小鼠，可表現(xiàn)出聯(lián)想學(xué)習(xí)受損，出現(xiàn)恐懼與焦慮的泛化。

海馬神經(jīng)元可增強(qiáng)個(gè)體在危險(xiǎn)情況下對(duì)未知事件的預(yù)測(cè)及判斷能力，從而減輕焦慮與恐懼感，這就解釋了為何在老年癡呆癥個(gè)體中，會(huì)同時(shí)存在認(rèn)知功能障礙及焦慮、抑郁等情緒障礙。有觀點(diǎn)稱海馬神經(jīng)元的再生修復(fù)可作為抗抑郁作用靶點(diǎn)之一。慢性氟西汀暴露可引起海馬組織內(nèi)髓鞘相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng)，而該表達(dá)水平在小鼠試驗(yàn)中被證實(shí)與焦慮樣行為呈負(fù)相關(guān)。

6.前額葉皮層損傷

嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激可引起小鼠部分PFC的結(jié)構(gòu)及功能退化，即部分PFC錐體細(xì)胞樹突棘受損，導(dǎo)致工作記憶受損。其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到了一致結(jié)果。慢性應(yīng)激下PFC樹突棘減少的同時(shí)，杏仁核神經(jīng)元樹突棘增加，進(jìn)一步加劇了杏仁核與PFC功能的失衡。

在人類研究中發(fā)現(xiàn)，暴露于負(fù)性事件與PFC灰質(zhì)體積縮小有關(guān)。慢性應(yīng)激也與PFC連接功能降低及對(duì)杏仁核的調(diào)節(jié)功能下降相關(guān)。3年隨訪試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，已緩解的抑郁癥患者相比于未緩解的患者，海馬、前扣帶回、背內(nèi)側(cè)及背外側(cè)前額葉皮層的體積縮小均較少。研究及文獻(xiàn)已表明，應(yīng)激引起的PFC受損可導(dǎo)致精神障礙，包括抑郁癥及PTSD，但是否在癡呆中也存在相同機(jī)制尚不明了，需進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。