惡性綜合征（NMS）為1960年由一名法國精神病學家Delay首次進行報道，為精神科一種嚴重的藥物不良反應。以持續(xù)高熱、肌肉強直、意識障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、嚴重心血管癥狀為主要表現(xiàn)。

惡性綜合征雖在臨床不多見，但病死率高達20％，堪稱精神科藥物不良反應致死的頭號殺手，與以往相比，現(xiàn)在病死率可能有所下降，究其原因，可能與治療方法不斷優(yōu)化，臨床上對惡性綜合征重視程度增強，能夠及早識別惡性綜合征并治療有關。

導致惡性綜合征的藥物

幾乎所有的DA拮抗劑都與惡性綜合征的發(fā)生有關，具體而言，主要分為以下4類：

第一代抗精神病藥：氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奮乃靜等。

第二代抗精神病藥：氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平等。

治療惡心、胃癱的多巴胺受體阻滯藥物：丙氯拉嗪、異丙嗪、曲美芐胺、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺等。

治療心境障礙藥物：阿莫沙平、碳酸鋰等。

總體而言，因單一用藥而導致的惡性綜合征，絕大多數(shù)因為藥物加量過快?？咕癫∷幍膭┝窟^大、加量過快、胃腸道外給藥，合并用藥或頻繁換藥，也容易導致惡性綜合征的發(fā)生。

危險因素

1.興奮躁動、拒食拒飲、軀體耗竭、約束，脫水。

2.既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA活動及受體功能異常。

3.既往存在腦器質(zhì)性疾病或發(fā)生過惡性綜合征，有家庭聚集現(xiàn)象，有基因易感素質(zhì)。

4.合并軀體疾?。焊哐獕?、心臟病等。

致病機制

1.抗精神病藥占據(jù)了DA受體：抗精神病藥對DA受體具有高度親和性，使DA不能與其受體正常結(jié)合，改變受體的敏感度，從而競爭性抑制DA能遞質(zhì)傳遞的作用。

2.排空或耗竭DA：部分藥物具有此作用，破壞了多巴-膽堿能平衡，使DA的抑制作用減弱，則膽堿能作用占有優(yōu)勢，表現(xiàn)為錐體外系癥狀。

3.腎上腺素能受體受到阻滯：從而產(chǎn)生低血壓、心動過速、尿潴留等自主神經(jīng)癥狀。

4.藥物作用于下丘腦：體溫調(diào)節(jié)功能紊亂，導致高熱。

臨床表現(xiàn)

惡性綜合征以持續(xù)發(fā)熱、肌肉強直、震顫、嚴重心血管癥狀和自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最具特征性。

自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：大量出汗、尿潴留、心跳快（超過基線50%）、心動過速（超過基線25%），血壓波動（在24h內(nèi)，收縮壓變化>25mmHg或舒張壓>20mmHg）、流涎及皮脂腺增多等。

意識障礙：昏睡、譫妄、昏迷。開始以意識范圍縮窄、注意受損、行為紊亂為主，逐漸從興奮轉(zhuǎn)向抑制，直至昏迷。

嚴重錐體外系癥狀：肌肉強直、運動不能、木僵、緘默、構(gòu)音或吞咽困難。

高熱、腎衰、循環(huán)系統(tǒng)衰竭等。

檢查

沒有特異性的實驗室指標，但這些指標可以供參考：白細胞增高、肌酸激酶增高（常為正常值的4倍以上）、肌紅蛋白增高、代謝性酸中毒、缺氧、血清鐵濃度降低、兒茶酚胺水平增高。

腦脊液分析和神經(jīng)影像學結(jié)果一般都是正常的。腦電圖檢查顯示與代謝性腦病相一致的彌漫性慢波。

鑒別

病毒性腦炎：具有病毒感染的前驅(qū)癥狀，還有頭疼、腦膜刺激征、癲癇發(fā)作，可有神經(jīng)系統(tǒng)的定位體征，經(jīng)常出現(xiàn)腦脊液及神經(jīng)影像學改變。

原發(fā)性惡性緊張癥：原發(fā)性惡性緊張癥是由精神障礙進展所致，其臨床表現(xiàn)類似惡性綜合征，有人認為，惡性綜合征可被定義為藥物引起的一種醫(yī)源性惡性緊張癥。

惡性高熱綜合征：為一種遺傳性疾病，當吸入麻醉劑后，其特征是體溫極速升高、潮氣末二氧化碳濃度升高、肌張力亢進、高熱和代謝性酸中度。體檢時，皮膚往往呈現(xiàn)為發(fā)紺區(qū)與鮮紅色斑形成對比的花斑狀。

5-HT綜合征：具體可見「精神時間」以往的文章：全面阻擊5-HT綜合征。

治療

1.支持和對癥治療

補液、糾正電解質(zhì)紊亂：大多數(shù)惡性綜合征患者在急性期都具有脫水的表現(xiàn)，那么補液支持、糾正電解質(zhì)紊亂是關鍵。

能自行攝水的患者：鼓勵其多喝水，在補液同時，還可以降低抗精神病藥物的血藥濃度。

出現(xiàn)橫紋肌溶解或尿肌紅蛋白增高的患者：可進行血透，改善腎功能。

血管內(nèi)脫水和急性腎衰竭：監(jiān)測CVP，并補液，重癥患者通過使用適量的利尿劑，補液的同時，也維持了尿量。

注意K+及Mg2+含量：患者進食過少、汗腺排泄過多及肌肉震顫導致乳酸生成增多，H+-K+交換增強，導致患者出現(xiàn)低鉀血癥；而低鉀往往伴隨低鎂的發(fā)生，低鎂可使神經(jīng)細胞興奮性增高，并且鎂離子具有中樞抑制作用和神經(jīng)肌肉接頭的阻斷作用。適當補鉀和補鎂可減輕患者肌強直。

抗感染：許多惡性綜合征的患者可出現(xiàn)肌強直，可引起患者吞咽困難或唾液及氣道分泌物增加，導致發(fā)生吸入性肺炎，因此抗感染治療也是非常必要的。

發(fā)熱的處理：因為藥物作用于下丘腦使體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，導致體溫持續(xù)升高，持續(xù)40℃以上的高熱可導致中樞以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)和周圍各組織發(fā)生不可逆變性。

一般的解熱藥物無效，需要進行物理降溫，如冰枕和冰袋等，不建議使用東莨菪堿及鹽酸苯海索，這兩種藥可以抑制汗腺分泌，加重高熱。

若支持和對癥治療不能緩解，可考慮使用下面的治療措施。

2.藥物治療

苯二氮卓類藥物：如勞拉西泮，是急性惡性綜合征，尤其是伴有輕度緊張癥狀患者的一線治療藥物。

DA受體激動劑：溴隱亭和金剛烷等DA受體激動劑可逆轉(zhuǎn)惡性綜合征患者的帕金森癥狀，促進患者的康復時間，減少病死率。

肌肉松弛劑：當患者具有極度高熱，肌強直和高代謝狀態(tài)時，可使用硝苯呋海因，可快速逆轉(zhuǎn)高熱和肌強直，還可以與苯二氮卓類藥物或DA受體激動劑合用，但不建議與鈣通道阻滯聯(lián)用，可能會導致心血管衰竭。

在使用時不建議過早停藥，因其可導致癥狀反復，主要不良反應為呼吸功能及肝功能損害。需要注意的是，禁用于COPD、重癥肌無力及肌病患者。

3.電休克治療

一些研究提示，電休克對于支持和對癥、藥物治療無效的患者，使用電休克治療有效，同時也可以用于原發(fā)性惡性緊張癥、殘留型緊張癥和帕金森病。

值得注意的是，2007年發(fā)表于美國精神病學雜志上的一篇文章提示，對于存在橫紋肌溶解的患者，在進行麻醉時使用琥珀膽堿需要注意高鉀血癥和心血管并發(fā)癥。

預后

一般而言，在停用了抗精神病藥之后，大多數(shù)患者都能自行緩解，平均恢復時間為7-10天，大多數(shù)都能在一周內(nèi)恢復，幾乎所有的患者都能在1個月能恢復。若患者使用的是長效制劑，恢復時間可能會有所延長。

在2015年美國神經(jīng)病學年會（AAN2015）上還報告了致惡性綜合征預后不良的相關因素，其中高齡為惡性綜合征預后不良的顯著預測因素，其他還包括急性腎損傷、呼吸衰竭和癲癇，若你的患者存在以上高危因素，就要長點心了。