來(lái)源：大話精神（psychiatry-salon）

　　研究背景

　　大量文獻(xiàn)表明，抗精神病藥，特別是非典型抗精神病藥會(huì)引起嚴(yán)重的不良代謝反應(yīng)，如血脂異常、體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖不耐受等。根據(jù)最近在亞洲人群中的研究，66%的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況，且典型和非典型抗精神病藥之間并沒(méi)有差異。使用氯氮平和奧氮平的患者更易發(fā)生體重增加，同時(shí)胰島素和胰島素抵抗水平升高。血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病的重要原因之一，如心肌梗死和中風(fēng)。精神分裂癥患者死于心血管疾病的人數(shù)約為其他人的兩倍，這在一定程度上歸因?yàn)檠惓！?/p>

　　血脂異常是個(gè)體脂質(zhì)組分的不平衡，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯水平升高，或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。通常認(rèn)為升高的LDL-C與心血管事件直接相關(guān)，并且是降脂治療的主要靶標(biāo)。中國(guó)、歐洲和美國(guó)都推薦降低LDL-C水平，血脂異常已成為治療精神疾病的主要關(guān)注點(diǎn)。然而，卻缺乏相應(yīng)的干預(yù)措施來(lái)控制抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常。

　　眾所周知，二甲雙胍是治療II型糖尿病的重要藥物。在中南大學(xué)湘雅二院趙靖平教授的前期研究中，就證明二甲雙胍可以改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加和胰島素抵抗（見(jiàn)下文相關(guān)研究）。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有效地改善利培酮誘導(dǎo)的胰島素抵抗和血脂異常（即改變血清甘油三酯和總膽固醇水平），其通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)介導(dǎo)該過(guò)程。在糖尿病患者中，二甲雙胍似乎通過(guò)降低血漿甘油三酯和LDL-C的濃度，增加HDL-C的水平和HDL-C與LDL-C的比率，以改善循環(huán)脂質(zhì)水平。這些都取決于胰島素抵抗的改善。因此，可以合理地假設(shè)二甲雙胍可以通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)減輕抗精神病藥引起的血脂異常。

為了驗(yàn)證二甲雙胍能否有效改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的血脂異常，并改善抗精神病藥物治療后患者的體重增加和/或發(fā)展為胰島素抵抗，中南大學(xué)湘雅二院的趙靖平教授、吳仁容教授及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究。該研究成果發(fā)表于2016年的《分子精神病學(xué)》（MolecularPsychiatry）。

試驗(yàn)方法

　　研究人員篩選出201名具有血脂異常的精神分裂癥患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=103）和對(duì)照組（n=98），試驗(yàn)組每天給予1000mg的二甲雙胍，而對(duì)照組給予相應(yīng)的安慰劑，并觀察血脂異常、體重增加及其他代謝變化，周期為6個(gè)月。分別在研究開(kāi)始、第12周和第24周測(cè)量患者的LDL-C水平，以LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）為衡量標(biāo)準(zhǔn)。并且監(jiān)測(cè)其他身體指標(biāo)如體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平及PANSS分?jǐn)?shù)等。

　　研究結(jié)果

　　結(jié)果顯示，24周后，二甲雙胍治療組之間的LDL-C值的平均差異從最初的0.16mmol/L變?yōu)?0.86mmol/L，減少了1.02mmol/L（P<0.0001）。其中，二甲雙胍治療組患者中，LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）的人數(shù)（25.3%）顯著小于安慰劑組（64.8%）（P<0.001）。同時(shí)，與安慰劑相比，二甲雙胍也能顯著減輕體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲雙胍12周后，開(kāi)始對(duì)體重和胰島素抵抗?fàn)钣行Ч?，并在?4周進(jìn)一步改善，對(duì)于血脂異常則在第24周后顯著改善。

　　結(jié)論

　　二甲雙胍能有效改善抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常和胰島素抵抗，并且改善胰島素抵抗的作用比改善血脂異常所用時(shí)間更短。這也為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新的途徑。

　　趙靖平教授

　　二甲雙胍的相關(guān)研究

　　2008年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，生活方式干預(yù)和二甲雙胍單獨(dú)和聯(lián)合使用都對(duì)抗精神病藥誘導(dǎo)的體重增加有效。在減肥效果方面，生活方式干預(yù)與二甲雙胍聯(lián)合使用效果最好。在體重減輕和改善胰島素敏感性方面，單獨(dú)的二甲雙胍比單獨(dú)的生活方式干預(yù)更有效。該研究成果發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）。（Lifestyleinterventionandmetforminfortreatmentofantipsychotic-inducedweightgain:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2008;299:185–193.IF:37.684）

　　同年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（theAmericanJournalofPsychiatry）刊文，證實(shí)二甲雙胍能夠減少首次發(fā)作的精神分裂癥患者首次使用奧氮平誘導(dǎo)的體重增加，并改善胰島素抵抗，且患者有良好的依從性。（Metforminadditionattenuatesolanzapine-inducedweightgainindrug-naivefirst-episodeschizophreniapatients:adouble-blind,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry2008;165:352–358.IF:13.505）

　　2012年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于首次發(fā)作的女性精神分裂癥患者，二甲雙胍能有效逆轉(zhuǎn)抗精神病藥誘導(dǎo)的閉經(jīng)，并能減輕精神分裂癥女性患者的體重，改善胰島素抵抗，且沒(méi)有顯著的不良反應(yīng)。該文刊發(fā)于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（theAmericanJournalofPsychiatry）。（Metforminfortreatmentofantipsychotic-inducedamenorrheaandweightgaininwomenwithfirst-episodeschizophrenia:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry2012;169:813–821.IF:13.505）

　　趙靖平教授簡(jiǎn)介

　　醫(yī)學(xué)博士

　　精神病學(xué)教授、博士生導(dǎo)師、一級(jí)主任醫(yī)師、二級(jí)教授、湘雅名醫(yī)；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所所長(zhǎng)；國(guó)家精神心理疾病臨床研究中心（湘雅二醫(yī)院）主任；精神疾病診療技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室主任。政府特殊津貼專家。

　　擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)第五屆主任委員；湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)與常務(wù)理事；《國(guó)際精神病學(xué)雜志》主編；《中華精神科雜志》總編輯和《中華醫(yī)學(xué)雜志》等10余種國(guó)內(nèi)專業(yè)核心雜志的編委和國(guó)外多種雜志的審稿人；擔(dān)任亞洲神經(jīng)精神藥理學(xué)院（AsCINP）執(zhí)委和國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)（ISBD）執(zhí)委；國(guó)際精神分裂癥研究學(xué)會(huì)（IRSS）會(huì)員。

　　研究方向：

　　主要從事精神分裂癥等重大精神疾病的遺傳與生物學(xué)標(biāo)記物、防治技術(shù)和藥物治療等方面的研究。

　　主持的研究項(xiàng)目：

　　國(guó)家自然科學(xué)基金課題，國(guó)家“十五”科技攻關(guān)課題，衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)，973計(jì)劃子課題，重大新藥創(chuàng)制，國(guó)家基金委中美生物醫(yī)學(xué)聯(lián)合項(xiàng)目等10項(xiàng)國(guó)家級(jí)研究課題。

　　研究成果：

　　在精神分裂癥與孤獨(dú)癥的遺傳、防治方面取得了一系列重要的研究成果，發(fā)表論文400多篇，SCI論文近100篇，在JAMA、ArchGenPsychiatry、AmJPsychiatry，MolPsychiatry和BiolPsychiatry等國(guó)際著名雜志上發(fā)表了一系列研究論文。發(fā)表在JAMA雜志的論文（IF30.1）獲2008年中國(guó)百篇最具影響國(guó)際學(xué)術(shù)論文。獲湖南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。湖南省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)3項(xiàng)。主編與參編著作30多部。

　　近期代表性課題：

　　1，項(xiàng)目名稱：精神分裂癥診斷與預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)標(biāo)記物的集成優(yōu)化研究（國(guó)自重點(diǎn)）。項(xiàng)目編號(hào)：8163000541，課題經(jīng)費(fèi)：275萬(wàn)元

　　2，項(xiàng)目名稱：抗精神病藥物個(gè)體化優(yōu)選治療方案的研究（重大慢?。?。項(xiàng)目編號(hào)：SQ2016YFSF110100，課題經(jīng)費(fèi)：676萬(wàn)元

　　代表性論文：

　　1.Shen,Y.,Ou,J.,Liu,M.,Shi,L.,Li,Y.,Xiao,L.,Dong,H.,Zhang,F.,Xia,K.,Zhao,J.(2016)Alteredplasmalevelsofchemokinesinautismandtheirassociationwithsocialbehaviors.PsychiatryResearch

　　2.Wu,RR,Zhang,FY,Gao,KM,Ou,JJ,Shao,P,Jin,H,Guo,WB,Chan,PKandZhao,JP.(2016)Metformintreatmentofantipsychotic-induceddyslipidemia:ananalysisoftworandomized,placebo-controlledtrials.MolPsychiatry.21,1537–1544.

　　3.Hu,M.,Li,J.,Eyler,L.,Guo,X.,Wei,Q.,Tang,J.,Liu,F.,He,Z.,Li,L.,Jin,H.,Liu,Z.,Wang,J.,Chen,H.andZhao,J.(2013).Decreasedleftmiddletemporalgyrusvolumeinantipsychoticdrug-naive,first-episodeschizophreniapatientsandtheirhealthyunaffectedsiblings.SchizophrRes144:37-42.

　　4.Ou,J.J.,Xu,Y.,Chen,H.H.,Fan,X.,Gao,K.,Wang,J.,Guo,X.F.,Wu,R.R.andZhao,J.P.(2013).Comparisonofmetaboliceffectsofziprasidoneversusolanzapinetreatmentinpatientswithfirst-episodeschizophrenia.Psychopharmacology(Berl)225:627-35.

　　5.Guo,W.,Liu,F.,Liu,Z.,Gao,K.,Xiao,C.,Chen,H.andZhao,J.(2012).Rightlateralizedwhitematterabnormalitiesinfirst-episode,drug-naiveparanoidschizophrenia.NeurosciLett531:5-9.

　　6.Fang,M.,Chen,H.,Li,L.H.,Wu,R.,Li,Y.,Liu,L.,Ye,M.,Huang,J.,Zhu,S.,Wang,G.,Zhang,Q.,Zheng,H.,Zhang,L.,Wang,B.,Zhou,J.andZhao,J.P.(2012).Comparisonofrisperidoneoralsolutionandintramuscularhaloperidolwiththelattershiftingtooraltherapyforthetreatmentofacuteagitationinpatientswithschizophrenia.IntClinPsychopharmacol27:107-13.

　　7.Li,Y.M.,Zhao,J.P.,Ou,J.J.andWu,R.R.(2012).Efficacyandtolerabilityofziprasidonevs.olanzapineinnaivefirst-episodeschizophrenia:a6-week,randomized,open-label,flexible-dosestudy.Pharmacopsychiatry45:177-81.

　　8.Wei,Q.,Kang,Z.,Diao,F.,Shan,B.,Li,L.,Zheng,L.,Guo,X.,Liu,C.,Zhang,J.andZhao,J.(2012).AssociationoftheZNF804Agenepolymorphismrs1344706withwhitematterdensitychangesinChineseschizophrenia.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry36:122-7.

　　9.Wu,R.R.,Jin,H.,Gao,K.,Twamley,E.W.,Ou,J.J.,Shao,P.,Wang,J.,Guo,X.F.,Davis,J.M.,Chan,P.K.andZhao,J.P.(2012).Metforminfortreatmentofantipsychotic-inducedamenorrheaandweightgaininwomenwithfirst-episodeschizophrenia:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry169:813-21.

　　10.Hu,M.,Chen,J.,Li,L.,Zheng,Y.,Wang,J.,Guo,X.,Wu,R.andZhao,J.(2011).SemanticfluencyandexecutivefunctionsascandidateendophenotypesfortheearlydiagnosisofschizophreniainHanChinese.NeurosciLett502:173-7.

　　11.Guo,X.,Zhai,J.,Wei,Q.,Twamley,E.W.,Jin,H.,Fang,M.,Hu,M.andZhao,J.(2011).Neurocognitiveeffectsoffirst-andsecond-generationantipsychoticdrugsinearly-stageschizophrenia:anaturalistic12-monthfollow-upstudy.NeurosciLett503:141-6.

　　12.Guo,X.,Zhai,J.,Liu,Z.,Fang,M.,Wang,B.,Wang,C.,Hu,B.,Sun,X.,Lv,L.,Lu,Z.,Ma,C.,He,X.,Guo,T.,Xie,S.,Wu,R.,Xue,Z.,Chen,J.,Twamley,E.W.,Jin,H.andZhao,J.(2010).Effectofantipsychoticmedicationalonevscombinedwithpsychosocialinterventiononoutcomesofearly-stageschizophrenia:Arandomized,1-yearstudy.ArchGenPsychiatry67:895-904.

　　13.Song,X.Q.,Lv,L.X.,Li,W.Q.,Hao,Y.H.andZhao,J.P.(2009).Theinteractionofnuclearfactor-kappaBandcytokinesisassociatedwithschizophrenia.BiolPsychiatry65:481-8.

　　14.Liu,Y.,Chen,J.,Song,T.,Hu,C.,Tang,Y.,Zhang,X.andZhao,J.(2009).ContributionofK+-Cl-cotransporter2inMK-801-inducedimpairmentoflongtermpotentiation.BehavBrainRes201:300-4.

　　15.Wu,R.R.,Zhao,J.P.,Guo,X.F.,He,Y.Q.,Fang,M.S.,Guo,W.B.,Chen,J.D.andLi,L.H.(2008).Metforminadditionattenuatesolanzapine-inducedweightgainindrug-naivefirst-episodeschizophreniapatients:adouble-blind,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry165:352-8.

　　16.Wu,R.R.,Zhao,J.P.,Jin,H.,Shao,P.,Fang,M.S.,Guo,X.F.,He,Y.Q.,Liu,Y.J.,Chen,J.D.andLi,L.H.(2008).Lifestyleinterventionandmetforminfortreatmentofantipsychotic-inducedweightgain:arandomizedcontrolledtrial.JAMA299:185-93.

　　文獻(xiàn)索引

　　R-RWu,J-PZhao,et.al.,Metformintreatmentofantipsychotic-induceddyslipidemia:ananalysisoftworandomized,placebo-controlledtrials.MolecularPsychiatry(2016)21,1537–1544;doi:10.1038/mp.2015.221

　　《分子精神病學(xué)》（MolecularPsychiatry）為世界著名的學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志的子刊。其重點(diǎn)是臨床前和臨床研究，內(nèi)容涵蓋細(xì)胞、分子、綜合、臨床、成像和精神藥理學(xué)水平等方面。IF:13.314，ISSN:1359-4184