達(dá)爾文和弗洛伊德走進(jìn)酒吧。有兩只醉醺醺的老鼠，一位是母親，另一位是她的兒子，正坐在兩張酒吧凳上，舔食著兩個頂針帽里的杜松子酒。

　　老鼠媽媽抬起頭來問道：“天才們，我兒子怎么變得這么傷不起呀？”

　　“遺傳不好。”達(dá)爾文說。

　　“沒管教好。”弗洛伊德說。

　　天性使然還是后天教養(yǎng)，生物因素還是心理因素？100多年來，對于行為如何在個體內(nèi)發(fā)展和延續(xù)，甚至在代際間傳遞，這兩種觀點(diǎn)給出了完全相反的解釋。

　　然后，到了1992年，兩位年輕科學(xué)家追隨弗洛伊德和達(dá)爾文的腳步，走進(jìn)了一家真實(shí)存在的酒吧。在喝了一些啤酒走出酒吧后，他們開始醞釀一種新的革命性綜合思想，這種思想能解釋生活經(jīng)歷如何直接影響你的基因——不僅僅是你的個人生活經(jīng)歷，還包括了你母親、你祖母，甚至更遠(yuǎn)的先人的生活經(jīng)歷。

　　這個酒吧位于馬德里，當(dāng)時西班牙最古老的神經(jīng)生物學(xué)研究中心——卡哈爾研究所正在舉辦國際會議。默什·史扎夫（MosheSzyf）是一名來自加拿大蒙特利爾麥吉爾大學(xué)的分子生物學(xué)家和遺傳學(xué)家，從未學(xué)過心理學(xué)和神經(jīng)病學(xué)，但他的一位同事認(rèn)為他的研究可能會派上用場，說服他來參加這次會議。同樣來自麥吉爾大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家邁克爾·米尼（MichaelMeaney），也被同一位同事說服參加會議，因?yàn)槟俏煌抡J(rèn)為，米尼關(guān)于母親忽視的動物模型研究可能會從史扎夫的觀點(diǎn)中受益。

　　“我的眼前仍能浮現(xiàn)出那個地方——那是一個專門做比薩的轉(zhuǎn)角酒吧，”米尼說，“默什是一個遵守猶太教飲食規(guī)范的人，而啤酒是符合規(guī)范的。默什可以到處喝啤酒。而我是愛爾蘭人。所以我們倆挺投緣的。”

　　這兩人在酒吧里找到了共同話題，那就是遺傳學(xué)研究的新熱點(diǎn)。從20世紀(jì)70年代起，研究者就已經(jīng)知道，在每個細(xì)胞核內(nèi)緊密纏結(jié)的DNA鏈，需要一些額外的東西來精確地告知它們，哪個基因需要轉(zhuǎn)錄，是要成為心臟細(xì)胞、肝臟細(xì)胞，還是腦細(xì)胞。

　　甲基（methylgroup）便是額外因素之一，它是有機(jī)分子的常見組分。甲基就像食譜中的占位符，連接到每個細(xì)胞內(nèi)的DNA上，使它只選擇特定細(xì)胞的蛋白質(zhì)所必需的菜譜——或者說基因。由于甲基是連接到基因上的，位于DNA雙螺旋編碼的旁邊，卻又相對于它們獨(dú)立存在，因此這個領(lǐng)域被稱為表觀遺傳學(xué)（epigenetics），它的英文名來自于前綴epi-（希臘語，意為“在什么之上的，外部的”）。

　　最初人們認(rèn)為，這些表觀遺傳改變僅在胚胎發(fā)育期出現(xiàn)。但是一些開創(chuàng)性的研究顯示，在成年期，這些分子小玩意兒也能添加到DNA上，引起一系列細(xì)胞改變，從而導(dǎo)致癌癥。有時DNA甲基化是由于飲食改變引起的；有時，暴露于某些化學(xué)物下似乎是甲基化的原因。史扎夫指出，用藥物修正表觀遺傳改變，能治愈動物的某些癌癥。

　　令遺傳學(xué)家特別驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳改變能夠從父母遺傳給孩子，一代一代傳遞下去。美國杜克大學(xué)蘭迪·杰托（RandyJirtle）的一項(xiàng)研究指出，當(dāng)雌性老鼠被喂以富含甲基的食物后，后代的皮毛色素會發(fā)生永久改變。在DNA沒有任何改變的情況下，甲基能被加上或者減去——這種改變會像基因突變那樣遺傳下來。

　　現(xiàn)在，在馬德里的那家酒吧里，史扎夫和米尼提出了一個貌似不可能卻恐怕有重大意義的假說：如果飲食和化學(xué)物質(zhì)能改變表觀遺傳，那么一些特定的經(jīng)歷，比如童年期遭受忽視、濫用毒品，或者承受其他嚴(yán)重的壓力，是否也能改變?nèi)四X內(nèi)神經(jīng)元的DNA表觀遺傳呢？這個問題后來成為了行為表觀遺傳學(xué)這個新領(lǐng)域的基礎(chǔ)。這個領(lǐng)域現(xiàn)在十分活躍，涌現(xiàn)出了很多研究，還提出了一些意義深遠(yuǎn)的治愈大腦的新療法。

　　根據(jù)行為表觀遺傳學(xué)的新見解，我們過去的創(chuàng)傷經(jīng)歷，或我們最近幾代祖先過去的經(jīng)歷，會在我們的DNA上留下分子傷痕。一些猶太人的曾祖父母在俄國猶太人小村中被追捕；一些中國人的祖父母經(jīng)歷了文化大革命的蹂躪；非洲裔年輕移民的父母在大屠殺中幸存；與酗酒或者虐待孩子的父母一起長大的成年人，無論他屬于哪一個民族，他們身體承載的都不僅僅是記憶。

　　就像海嘯退去之后沉積在精密校準(zhǔn)的機(jī)器齒輪上的淤泥，我們的經(jīng)歷及我們祖先的經(jīng)歷是不會離去的，即使他們已經(jīng)將這些經(jīng)歷遺忘。這些經(jīng)歷變成了我們的一部分，一種緊貼在我們遺傳骨架上的分子遺跡。DNA仍是一樣的，但是心理和行為傾向?qū)⒈贿z傳。你可能不止遺傳了你祖母那骨節(jié)分明的膝蓋，還遺傳了她在初生時因?yàn)楸缓鲆暥鴮?dǎo)致的抑郁傾向。

　　也可能不是這樣。如果你的奶奶被好心的養(yǎng)父母收養(yǎng)，你可能會享受到她所收獲的正能量，而這些正能量正是源于她養(yǎng)父母的愛與支持。行為表觀遺傳學(xué)的機(jī)制不僅僅作用于缺陷和弱點(diǎn)，同時也作用于力量與忍耐力。對于那些不幸有著悲慘經(jīng)歷或心境抑郁的祖父母的人，新出現(xiàn)的藥物治療不僅能恢復(fù)心情，還能改變表觀遺傳本身。就像奶奶留下的高檔晚禮服，你可以選擇穿它或者改變它。很久以來，基因組被認(rèn)為是生命的藍(lán)圖，但是表觀基因組是生命的“素描刻蝕”：只要你搖得夠猛，就能清除家族的詛咒。

　　巫毒遺傳學(xué)

　　在開啟這一革命的20年后，米尼坐在了自己寬大的胡桃木辦公桌的后面。他的辦公室位于道格拉斯研究所4層的轉(zhuǎn)角處。這個研究所隸屬于麥吉爾大學(xué)的精神健康分部。1月的暴風(fēng)雪在辦公室的大型落地窗外留下了15公分的積雪。他面容粗獷英俊，頭發(fā)蓬亂花白如同滑雪者沾雪的亂發(fā)——正巧，這個周末他計(jì)劃要去滑雪。地板上有一堆氦氣球，干癟的程度各不相同。其中一個氣球上寫著：“60歲快樂！”

　　“我一直有興趣知道，是什么使人們彼此不同，”他說，“我們的表現(xiàn)方式，我們的行為方式——一些人是樂觀的，一些人是悲觀的。是什么產(chǎn)生了這種差異？”

　　米尼追尋著個體差異這個問題的答案。他所用的手段是，研究母老鼠的養(yǎng)育習(xí)慣，觀察這種習(xí)慣如何對后代造成終身的影響。20世紀(jì)50年代的研究就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在出生后的前3周每天被人撥弄5到15分鐘的大鼠，比起未被撥弄的同窩伙伴，長大后要更加安靜，對應(yīng)激環(huán)境的反應(yīng)也更小。為找出這種持續(xù)性效果后面的機(jī)制，米尼和其他研究者證實(shí)，這種好處不是直接通過人為撥弄傳遞的。相反，這是因?yàn)閾芘獣て鸫笫髬寢尩?ldquo;母愛”，讓它們給幼崽提供更多的舔舐和梳理，同時也會更多地實(shí)施一種被稱為“弓背看護(hù)”（arched-backnursing）的行為——這種行為是指，母鼠在給幼崽喂奶時，會在身下給幼崽留出更多的空間。

　　“這一切都與觸覺刺激有關(guān)，”米尼說。

　　他在1997年發(fā)表于《科學(xué)》雜志的那篇里程碑式的文章中指出，幼崽期接受的舔舐和梳理在自然狀態(tài)下的數(shù)量差異，會直接影響到成年期包括皮質(zhì)酮在內(nèi)的應(yīng)激激素的表達(dá)方式。幼崽時接受到的舔舐越多，長大后應(yīng)激激素就越低?？梢哉f，大鼠媽媽的舔舐就相當(dāng)于一個遺傳調(diào)節(jié)的開關(guān)。但這篇論文沒有解釋這個情況是怎么出現(xiàn)的。

　　“到那時為止，我們所做的，只是識別出了母親的照料對特定基因的影響，”米尼說，“但是那時我對表觀遺傳學(xué)知道得不多。”

　　之后他遇見了史扎夫。

　　默什·史扎夫，分子生物學(xué)家及遺傳學(xué)家。圖片來源：《發(fā)現(xiàn)》雜志

　　出生后遺傳

　　“我原來打算當(dāng)一個牙醫(yī)，”史扎夫笑著說。他有點(diǎn)瘦，面色蒼白，有些禿頂，坐在他那忙碌的實(shí)驗(yàn)室后面的小辦公室中。這個房間很簡樸，僅有一幅照片，照片上顯示著兩個胚胎位于子宮當(dāng)中。

　　在20世紀(jì)70年代末，由于要在耶路撒冷希伯來大學(xué)撰寫關(guān)于牙醫(yī)學(xué)的博士論文，史扎夫開始接近一名年輕的生物化學(xué)教授阿亥龍·拉辛（AharonRazin）。拉辛那時剛在一些世界頂級的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了自己最初的幾項(xiàng)研究。這些研究第一次指出，基因行為可以通過被稱為甲基的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)節(jié)。史扎夫那時完全不知道這個學(xué)科，但是他需要一位論文導(dǎo)師，而拉辛正好在那兒。于是，史扎夫一下子就被甩到了表觀遺傳學(xué)這一熱門新領(lǐng)域的最前沿，再也沒有回頭。

　　在拉辛這類學(xué)者的研究問世之前，細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄的基本故事情節(jié)是簡單明了的。DNA是主要的編碼者，位于每個細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)；RNA轉(zhuǎn)錄這些編碼來構(gòu)建細(xì)胞所需要的所有蛋白質(zhì)。后來，拉辛教授的一些同事指出，甲基能連接到胞嘧啶上，這是DNA和RNA的一種化學(xué)堿基。

　　正是拉辛，在與生化學(xué)家同事霍華德·塞達(dá)（HowardCedar）的合作研究中指出，這些連接并不只是短暫的、無意義的事件。甲基可以與DNA永久結(jié)合，與DNA一起復(fù)制上百代。而且，正如任何良緣佳偶一樣，甲基的連接能顯著改變?nèi)魏?ldquo;嫁”給它們的基因，方法是抑制基因的轉(zhuǎn)錄——這種情形確實(shí)很像一個吃醋配偶的行為。拉辛和塞達(dá)證明，甲基會纏繞在細(xì)胞核內(nèi)被稱為組蛋白的分子卷軸上，將DNA鏈緊扣其上，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄。這種纏繞越緊密，這個基因產(chǎn)生蛋白就越困難。

　　連接在DNA鏈上的甲基，能夠影響這個DNA的表達(dá)。圖片來源：《發(fā)現(xiàn)》雜志

　　想想這意味著什么吧：DNA編碼本身沒有突變，與它連接的甲基卻導(dǎo)致了長期的、可遺傳的基因功能改變。另一類被稱為乙?；姆肿?，則起著相反的作用，能將DNA鏈從組蛋白卷上解開纏繞，使其上的特定基因更容易被RNA轉(zhuǎn)錄。

　　到20世紀(jì)80年代末，史扎夫去麥吉爾大學(xué)任職時，他已經(jīng)成了一名表觀遺傳改變機(jī)制的專家。但在遇見米尼之前，他聽都沒聽說過，這些改變會在大腦中發(fā)生，而原因僅僅是母親的照料。

　　“這種事，乍一聽就像是巫毒術(shù)，”史扎夫承認(rèn)，“對于一名分子生物學(xué)家，任何沒有清晰分子途徑的東西都不是嚴(yán)肅的科學(xué)。但是我們聊得越久，我就越是意識到，母親照料很可能會導(dǎo)致DNA的甲基化，盡管這聽起來很瘋狂。因此我和邁克爾決定做點(diǎn)兒實(shí)驗(yàn)來證明它。”

　　事實(shí)上，他們完成了一系列精巧的實(shí)驗(yàn)。在博士后研究人員的支持之下，他們開始挑選大鼠媽媽，其中一些是高度負(fù)責(zé)任的母親，另一些是極度漫不經(jīng)心的母親。一旦幼崽長到成年，研究團(tuán)隊(duì)就檢查它的海馬區(qū)，這是大腦中調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域。他們在漫不經(jīng)心的母親的幼崽上發(fā)現(xiàn)，調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體產(chǎn)出的基因高度甲基化，這種受體能調(diào)控對應(yīng)激激素的敏感度；而盡責(zé)母親的幼崽，糖皮質(zhì)激素受體基因幾乎沒有甲基化。

　　甲基化只會把事情搞砸。受此影響的基因轉(zhuǎn)錄得到了“越少越好”的指令。在這種情況下，與糟糕母親撫育相關(guān)聯(lián)的甲基化，將阻止正常數(shù)量糖皮質(zhì)激素受體在嬰兒海馬區(qū)中的轉(zhuǎn)錄。缺乏足夠的糖皮質(zhì)激素受體，導(dǎo)致大鼠長大會變得極度神經(jīng)質(zhì)。

　　為了證明這個結(jié)果完全是由于母親的行為而非基因所導(dǎo)致，米尼與他的同事開展了第2個實(shí)驗(yàn)。他們把不負(fù)責(zé)任的母鼠生產(chǎn)的幼崽交給負(fù)責(zé)任的母鼠，反之亦然。正如他們所預(yù)期的，由不負(fù)責(zé)任的母親養(yǎng)大的大鼠，即使是由負(fù)責(zé)任的母親所生，其海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素受體水平也比較低下，表現(xiàn)得容易受驚。同樣的，由好媽媽養(yǎng)大的大鼠，即使是壞媽媽所生，在長大后也是冷靜而勇敢，有著高水平的糖皮質(zhì)激素受體。

　　在發(fā)表他們的研究之前，米尼和史扎夫開展了第3個關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)，希望能頂住那些不可避免會站出來質(zhì)疑他們結(jié)果的懷疑者。畢竟也可以這樣認(rèn)為：在大鼠腦中觀察到的表觀遺傳改變不會直接造成成體的行為改變，這兩者僅僅是共同發(fā)生而已。

　　為了驗(yàn)證這種可能性，米尼和史扎夫又選擇了另外一窩由壞媽媽養(yǎng)大的大鼠幼崽。這一次，在通常的破壞已經(jīng)完成之后，他們向大鼠的腦中注入曲古抑菌素A（trichostatinA），這是一種可以去甲基化的藥物。這些動物沒有顯示出任何在相同后代中經(jīng)常觀察到的行為缺陷，它們的大腦也沒有任何表觀遺傳改變。

　　“把藥物直接注射進(jìn)大腦能起作用，這個想法太瘋狂了，”史扎夫說，“但是的確起作用了，就像是重啟電腦一樣。”

　　盡管有這些看起來無可辯駁的證據(jù)，當(dāng)兩個人把所有東西寫到論文里時，一位頂級科學(xué)期刊的審稿人卻拒絕相信一切，聲稱以前他從來沒有看到過母親的行為會導(dǎo)致表觀基因改變的證據(jù)。

　　“他當(dāng)然沒見過，”史扎夫說，“我們不會費(fèi)力去報道一項(xiàng)已經(jīng)被證明的研究。”

　　最后，他們的里程碑式論文——《撫育行為的表觀遺傳編碼》，于2004年6月發(fā)表在《自然·神經(jīng)科學(xué)》上。

　　米尼和史扎夫證明了一些不可思議的事，它就是“出生后遺傳”：基因編碼雖然沒有改變，但大鼠幼崽僅僅由于它們被養(yǎng)育的經(jīng)歷就獲得了遺傳連接物，這些表觀遺傳附加物（即甲基）粘附到它們的組蛋白上，就像搗出電梯門外的雨傘，把事情搞砸，并改變了大腦功能。

　　大鼠母親養(yǎng)育幼崽的方式，會影響大鼠腦中基因的甲基化程度。圖片來源：《發(fā)現(xiàn)》雜志

　　代代相傳

　　米尼和史扎夫一起繼續(xù)發(fā)表了20多篇論文，找到了大腦中許多其他活躍基因表觀遺傳改變的證據(jù)。其中最為重要的，也許當(dāng)數(shù)弗朗西斯·香檳（FrancesChampagne）領(lǐng)導(dǎo)的研究。她當(dāng)時是米尼實(shí)驗(yàn)室的研究生，現(xiàn)在則在紐約哥倫比亞大學(xué)做副教授，并有了自己的實(shí)驗(yàn)室。她和同事發(fā)現(xiàn)，嚙齒動物在不負(fù)責(zé)任的母親照管下，大腦中雌激素受體基因發(fā)生了甲基化。當(dāng)這些幼崽長大后，隨之減少的雌激素受體會使它們在照管嬰兒時減少負(fù)責(zé)度。因此，這種情況會代代相傳。

　　隨著動物實(shí)驗(yàn)繼續(xù)在快速進(jìn)行，史扎夫和米尼已經(jīng)邁進(jìn)了行為表觀遺傳學(xué)研究偉大的下一步：人體研究。在2008年的一篇論文中，他們比較了自殺者的大腦和死于突發(fā)原因的非自殺者的大腦。他們發(fā)現(xiàn)自殺者大腦中海馬區(qū)的基因有過量的甲基化現(xiàn)象，這個區(qū)域?qū)τ谟洃洬@取和應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)，如果自殺者在兒童時期曾經(jīng)受到過虐待，他們的大腦甲基化程度會更高。

　　為什么你的朋友就是不能從易怒的、冷淡的母親撫育他長大的經(jīng)歷中恢復(fù)過來？為什么她就是不能振作起來？這可能要?dú)w罪于童年時期添加到她腦中基因上的甲基，是它們束縛了她的心情，只能感知恐懼和絕望。

　　當(dāng)然，對活人大腦取樣一般是不可能的。但是驗(yàn)血是常規(guī)檢查，因此史扎夫開始在血樣中搜尋表觀遺傳甲基化的標(biāo)志物。果然，2011年他報道了40個男子血樣的全基因組分析，這些男子參加了一項(xiàng)英國的研究，研究專門針對1958年生于英格蘭的人。

　　這些男子曾經(jīng)都處于社會經(jīng)濟(jì)的極端狀態(tài)，不是巨富就是赤貧——而他們處在這種狀態(tài)的時期，則介于幼童到中年之間。史扎夫總計(jì)分析了大約20000個基因的甲基化狀態(tài)。其中，6176個基因由于貧富分化而表現(xiàn)出明顯差異。但是，最為驚人的發(fā)現(xiàn)是，幼童時期家庭收入引起的基因甲基化改變，是成年后經(jīng)濟(jì)狀況引起的甲基化改變的兩倍還多。

　　換句話說，時間是有影響的。你的父母在你兩歲時中了彩票或者破產(chǎn)，更有可能影響你腦中的表觀基因組，而你隨之產(chǎn)生的心理傾向，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于你在中年發(fā)大財所帶來影響。

　　2012年，史扎夫和美國耶魯大學(xué)的研究者發(fā)表了另一項(xiàng)人類血樣的研究，對比了14個在俄羅斯孤兒院長大的兒童和14個親生父母養(yǎng)大的俄羅斯兒童。他們發(fā)現(xiàn)，孤兒的基因有更多的甲基化現(xiàn)象，包括許多在神經(jīng)交流、大腦發(fā)育和功能中起重要作用的基因。

　　“我們的研究顯示，早期與親生父母分離的壓力會影響基因組功能的長期編碼；這可能解釋了為什么收養(yǎng)的孩子面對嚴(yán)酷的養(yǎng)育方式時，在生理和心理健康上顯得特別脆弱，”史扎夫的合作者、耶魯大學(xué)兒童研究中心的心理學(xué)家艾琳娜·格里格倫科（ElenaGrigorenko）說，“收養(yǎng)兒童的父母可能需要給孩子們更多的關(guān)懷，來逆轉(zhuǎn)他們身體中基因組調(diào)控的改變。”

　　由人類養(yǎng)育引起表觀遺傳影響的案例研究，可以在史扎夫和米尼過去的合作者弗朗西斯·香檳（FrancesChampagne）身上看到。“我的母親過去研究催乳激素，一種與母親行為有關(guān)的激素。她是鼓勵我從事科研的驅(qū)動力，”她回憶道。作為目前研究母親影響的領(lǐng)軍人物，香檳剛有了她的第一個孩子，是個女孩兒。表觀遺傳研究教給她了一些在《期待什么》（WhattoExpect，一本孕期指導(dǎo)書）或她母親工作過的實(shí)驗(yàn)室里所不知道的東西。

　　“我從自己的研究中得知，壓力是母親行為中的一大抑制物，”她說，“我們在動物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)看到了這些，在人類中也是這樣。所以你能做的最好的事情，就是不要成天擔(dān)心你是否做了正確的事情。放輕松才是關(guān)鍵。同時進(jìn)行觸覺互動——這正是好的大鼠母親對她們的孩子所做的事情。感覺輸入、觸碰，對于大腦發(fā)育非常重要。”