氯喹/羥氯喹在風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病中應(yīng)用廣泛，但其所致視網(wǎng)膜毒性病變不可逆，嚴(yán)重時(shí)在停藥后仍繼續(xù)進(jìn)展，因此早期診斷非常重要。
氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變典型的眼底表現(xiàn)為牛眼樣黃斑病變，需要與視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、Stargardt病等鑒別，頻域光學(xué)相關(guān)斷層掃描（SD-OCT）、自動(dòng)視野、多焦視網(wǎng)膜電圖（mf-ERG），眼底自發(fā)熒光（FAF）檢查均可顯示旁中心凹結(jié)構(gòu)、功能破壞，中心凹回避。
亞洲人群視網(wǎng)膜損傷可能靠近上下血管弓位置。發(fā)病主要危險(xiǎn)因素為服用羥氯喹劑量高于5.0mg/kg（實(shí)際體重），氯喹高于2.3mg/kg（實(shí)際體重），有腎臟疾病，原有視網(wǎng)膜病變及同時(shí)服用他莫昔芬等。
氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變尚沒(méi)有有效的治療方法，唯一的干預(yù)手段是停藥。
服藥1年內(nèi)進(jìn)行眼部基線(xiàn)情況檢查，服藥5年后每年隨訪(fǎng)1次，有發(fā)病危險(xiǎn)因素者應(yīng)提早開(kāi)始隨訪(fǎng)。
隨訪(fǎng)推薦OCT聯(lián)合30-2視野檢查，mf-ERG及FAF可作為輔助檢查。
【關(guān)鍵詞】氯喹/羥氯喹；牛眼樣黃斑病變；頻域光學(xué)相關(guān)斷層掃描；自動(dòng)視野檢查；多焦視網(wǎng)膜電圖；眼底自發(fā)熒光
1.病例介紹
患者女，40歲，主訴“雙眼視物模糊數(shù)月”就診。既往確診系統(tǒng)性
紅斑狼瘡（SLE）5年?；颊哂?年半前開(kāi)始服用氯喹直至就診前2個(gè)月，劑量為250mg/d，累計(jì)劑量320g；就診前2個(gè)月開(kāi)始至就診期間服用羥氯喹，劑量為200mg/d。同時(shí)，于3年半前開(kāi)始服用潑尼松1.5片/d，4個(gè)月后改為1片/d服用至就診。
眼部檢查：雙眼矯正視力均為0.8，角膜透明，晶狀體清，雙眼眼底檢查可見(jiàn)對(duì)稱(chēng)黃斑區(qū)牛眼樣（見(jiàn)圖1A）。近紅外照片顯示萎縮病灶范圍更大（見(jiàn)圖1C）。頻域光學(xué)相干斷層掃描（SD-OCT）檢查可見(jiàn)雙眼旁中心凹橢圓體帶、外界膜及外核層均中斷，中心凹處結(jié)構(gòu)仍完整（見(jiàn)圖1C）。眼底自發(fā)熒光（FAF）檢查可見(jiàn)雙眼旁中心凹處高熒光環(huán)（見(jiàn)圖1B），提示視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）功能失代償，脂褐素沉積。30-2Humphrey視野檢查可見(jiàn)患者雙眼中心凹處視野缺損，10-2Humphrey視野檢查可見(jiàn)旁中心凹環(huán)形視野缺損（見(jiàn)圖2）。多焦視網(wǎng)膜電圖（mf-ERG）檢查示雙眼黃斑區(qū)及乳斑束區(qū)振幅降低，伴潛伏期延遲，提示黃斑區(qū)及乳斑束區(qū)視網(wǎng)膜外層功能降低（見(jiàn)圖3）。ERG檢查示明視負(fù)波反應(yīng)（PhNR）降低，其余反應(yīng)基本正常。青光眼OCT示雙眼神經(jīng)纖維層（RNFL）正常，黃斑旁區(qū)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（GCC）變?。ㄒ?jiàn)圖4）。診斷為氯喹性視網(wǎng)膜病變。
轉(zhuǎn)歸：患者停用羥氯喹，因SLE癥狀有反復(fù)，于就診2個(gè)月后將潑尼松劑量改為2片/d，SLE控制良好。半年后隨訪(fǎng)，OCT及視野檢查顯示眼部癥狀穩(wěn)定。
2.討論
2.1病例分析
本例患者既往無(wú)視網(wǎng)膜疾病病史，有明確氯喹用藥史，劑量為250mg/d，遠(yuǎn)高于3.2mg/kg（實(shí)際體重）的危險(xiǎn)劑量。服用時(shí)間共計(jì)3.5年，出現(xiàn)雙眼視物模糊。視網(wǎng)膜出現(xiàn)典型牛眼樣改變，輔助檢查顯示旁中心凹位置功能損傷，神經(jīng)節(jié)復(fù)合體、外核層、橢圓體帶結(jié)構(gòu)異常。停藥后，眼部情況基本保持穩(wěn)定?？稍\斷為氯喹性視網(wǎng)膜病變。
2.2概述
氯喹/羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，主要用于
類(lèi)風(fēng)濕性
關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征以及其他一些風(fēng)濕免疫科疾病的治療，現(xiàn)還被應(yīng)用于
糖尿病，心臟疾病以及輔助腫瘤治療[1]。在SLE的治療過(guò)程中，氯喹能減少疾病活動(dòng)，降低妊娠期間的疾病活動(dòng)度，降低病死率，減少狼瘡引起的血栓形成，維持疾病處于緩解狀態(tài)[2,3]。因此現(xiàn)在認(rèn)為，不管患者的情況是否嚴(yán)重，大部分患者在整個(gè)疾病病程中最好都能使用氯喹或羥氯喹[2,4]。但氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變?cè)斐傻?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.xataih.com/ykpd/866079.html' target='_blank'>視力下降不可逆，且目前尚無(wú)有效的治療方法。因此，了解其診斷及隨訪(fǎng)原則，及早發(fā)現(xiàn)需要干預(yù)的眼部病變，同時(shí)減少不必要的停藥，具有重要意義。
2.3病理機(jī)制
目前，氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制尚未明了。普遍接受的觀點(diǎn)是作為一種弱有機(jī)堿，氯喹/羥氯喹均可增加線(xiàn)粒體pH值，在RPE細(xì)胞中，這種效應(yīng)可以減弱RPE細(xì)胞對(duì)光感受器外節(jié)的代謝能力，最終導(dǎo)致脂褐質(zhì)的累積[5]。藥物與RPE黑色素結(jié)合，產(chǎn)生累積效應(yīng)，對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞造成長(zhǎng)期的毒性作用。但藥物與黑色素結(jié)合也是藥物的清除方式之一[1]，且黃斑牛眼樣外觀和RPE層改變無(wú)解剖上的關(guān)系，現(xiàn)多認(rèn)為病變先發(fā)生于神經(jīng)上皮層（神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[6]，光感受器層），繼而影響RPE細(xì)胞[7,8]。具體發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
黃斑回避機(jī)制可能與黃斑區(qū)葉黃素的保護(hù)作用有關(guān)[9]。
2.4危險(xiǎn)因素
服用單日劑量及服藥時(shí)間是最主要的危險(xiǎn)因素。根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，羥氯喹服用劑量低于5.0mg/kg（實(shí)際體重），氯喹服用劑量低于2.3mg/kg（實(shí)際體重）為相對(duì)安全劑量，服藥5年內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的幾率低于1%，10年內(nèi)低于2%，但若服用時(shí)間超過(guò)20年，風(fēng)險(xiǎn)可超過(guò)20%[10]。若患者服用劑量超過(guò)這一界限，出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性病變的概率會(huì)顯著增加[11]。既往觀點(diǎn)認(rèn)為累積劑量是一項(xiàng)單獨(dú)危險(xiǎn)因素[12]，現(xiàn)認(rèn)為服用單日劑量及服藥時(shí)間任意一項(xiàng)超過(guò)界限即為危險(xiǎn)因素[1]。既往研究顯示羥氯喹毒性作用弱于氯喹[13]，而最新觀點(diǎn)認(rèn)為氯喹與羥氯喹的毒性作用相當(dāng)，而目前所服用的氯喹藥片劑量通常為250mg/片，羥氯喹為200mg/片，大多數(shù)處方為1片/d，因此服用氯喹的患者更易出現(xiàn)藥物劑量過(guò)量的現(xiàn)象，因而更易出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變[1]。本例患者體重約50kg，服用氯喹250mg/d，遠(yuǎn)超過(guò)推薦劑量。
此外，由于藥物主要通過(guò)腎臟排泄，并發(fā)腎臟疾病可增加視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)[10,14]。用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌的他莫昔芬本身即可造成眼部毒性癥狀，如視網(wǎng)膜水腫，出血，黃斑周?chē)Y(jié)晶樣黃色點(diǎn)狀物質(zhì)沉積等[15]，同時(shí)使用他莫昔芬及氯喹，可使氯喹性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[10]。既往已存在視網(wǎng)膜及黃斑疾病不僅可能加速氯喹性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，還會(huì)影響對(duì)是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性作用的判斷[1]。而stargardt黃斑病變的致病基因ABCA4是否為危險(xiǎn)因素尚有爭(zhēng)議。有報(bào)告稱(chēng)4例ABCA4基因突變的患者在服藥1年后即出現(xiàn)氯喹性視網(wǎng)膜病變[16]。但相同位點(diǎn)突變而未服用氯喹/羥氯喹的患者也可出現(xiàn)典型的牛眼樣改變及OCT所見(jiàn)“飛碟征”[17]。還有研究顯示非病理性的ABCA4基因多態(tài)性可能甚至具有保護(hù)作用[18]。
2.5臨床表現(xiàn)及體征
患者早期中心視力不受影響，部分較敏感的患者可在閱讀時(shí)發(fā)現(xiàn)旁中心暗點(diǎn)。若疾病進(jìn)展則病變范圍增大，中心凹累及，導(dǎo)致閃光感、視物變形、視力下降，夜盲，色覺(jué)減弱等表現(xiàn)[12]。
眼部體征：角膜可因藥物在上皮層和基質(zhì)層沉積引起可逆性的渦狀角膜病變，不管用藥時(shí)間長(zhǎng)短，停藥后可完全消失而不遺留其他損傷。很少影響視力。與視網(wǎng)膜毒性作用無(wú)聯(lián)系，只提示藥物在眼部累積[19,20]。此外還有囊下白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮[21]，眼調(diào)節(jié)功能及眼外肌麻痹等[22,23]。
眼底照片：視網(wǎng)膜毒性作用因視網(wǎng)膜旁中心凹脫色素而中心凹回避表現(xiàn)為典型的雙眼對(duì)稱(chēng)性牛眼樣黃斑病變[21]。出現(xiàn)該表現(xiàn)提示病變已經(jīng)進(jìn)入晚期。
OCT：最初表現(xiàn)為旁中心凹橢圓體帶中斷，隨后出現(xiàn)旁中心凹外界膜中斷、外核層變薄，其上覆蓋的內(nèi)層視網(wǎng)膜下移，但中心凹結(jié)構(gòu)仍保留，形似飛碟，稱(chēng)為“飛碟征”[24,25]。晚期病變范圍增大，RPE萎縮[22]。OCT檢查不如視野及mf-ERG檢查敏感，但具有高度特異性。本例患者輔助檢查可見(jiàn)視野及mf-ERG的病變范圍均明顯大于OCT上的結(jié)構(gòu)改變。
眼底近紅外照片：有時(shí)可比FAF更早出現(xiàn)牛眼樣改變，同樣有助于診斷，但隨著疾病進(jìn)展，這樣的牛眼樣外觀會(huì)逐漸消失[26]。本例患者近紅外照片牛眼樣外觀不明顯，而見(jiàn)一相對(duì)均勻的盤(pán)狀萎縮灶。
FAF：自發(fā)性熒光主要反應(yīng)光感受器層及RPE層功能。氯喹性視網(wǎng)膜病變中早期可見(jiàn)旁中心凹高熒光環(huán)，與OCT顯示的外節(jié)破壞區(qū)域相對(duì)應(yīng)，是RPE功能失代償表現(xiàn)。隨疾病進(jìn)展，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榘唏g狀熒光，最終因RPE萎縮轉(zhuǎn)變?yōu)榈蜔晒鈪^(qū)域[27]。FAF檢查有助于對(duì)病變范圍判斷[27]。本例患者FAF檢查可見(jiàn)中心凹旁環(huán)狀高熒光，高熒光區(qū)域多為正常與異常交界處。
自動(dòng)視野檢查：典型視野檢查表現(xiàn)為10-2模式下出現(xiàn)旁中心凹環(huán)狀視野缺損。有研究顯示，亞洲人群早期病變靠近周邊區(qū)域，接近上下血管弓[28,29]，建議使用30-2模式，白色刺激進(jìn)行檢查[1,30]。由于30-2視野檢查在中心凹處只有4個(gè)檢查點(diǎn)，任意點(diǎn)出現(xiàn)異常都是有意義的，或進(jìn)一步用10-2模式進(jìn)行驗(yàn)證[1]。此外65歲以上患者視野檢查結(jié)果多不可靠，可由FAF或mf-ERG替代[31]。本例患者病變出現(xiàn)在旁中心凹處，30-2模式可見(jiàn)中央4個(gè)點(diǎn)都提示異常，但黃斑以外區(qū)域未見(jiàn)異常視野改變。
Mf-ERG：Mf-ERG檢查發(fā)現(xiàn)雙極細(xì)胞層、光感受器層等內(nèi)層網(wǎng)膜細(xì)胞的電生理功能的改變[32]。異常表現(xiàn)為旁中心凹處振幅降低，潛伏期延長(zhǎng)，R1/R2環(huán)比增大[33,34]。Mf-ERG檢查的敏感性?xún)?yōu)于視野檢查，但特異性不高[35,36]。將視野檢查作為參照發(fā)現(xiàn)，mf-ERG檢查假陽(yáng)性患者服用羥氯喹的總劑量顯著高于真陰性者，提示mf-ERG確實(shí)能比其他檢查更早發(fā)現(xiàn)異常[35]。但這部分患者是否需要停藥仍需要進(jìn)一步研究。
2.6鑒別診斷
2.7隨訪(fǎng)及處理
氯喹/羥氯喹性視網(wǎng)膜病變尚沒(méi)有有效的治療方法，唯一的干預(yù)手段是停藥。在功能丟失極早期，OCT檢查中外界膜未缺失，停藥也許可以逆轉(zhuǎn)毒性作用或使疾病停止進(jìn)展[7,39]。若眼底出現(xiàn)典型“牛眼樣”黃斑病變或OCT、FAF證實(shí)已出現(xiàn)嚴(yán)重的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變，則在停藥多年后病變還能繼續(xù)進(jìn)展。因此，對(duì)疾病的早期診斷很有必要。
在用藥1年內(nèi)要對(duì)患者進(jìn)行全面的眼部檢查作為基線(xiàn)檢查?；€(xiàn)檢查能發(fā)現(xiàn)已存在的視網(wǎng)膜黃斑病變，有助于調(diào)整用藥劑量，也可作為日后隨訪(fǎng)的對(duì)比。若不合并危險(xiǎn)因素，則患者可在用藥5年后，每年隨訪(fǎng)。期間出現(xiàn)眼部癥狀，如出現(xiàn)視力下降、發(fā)現(xiàn)旁中心暗點(diǎn)等，或新發(fā)腎臟疾病、體重大幅度變化等，應(yīng)提早進(jìn)行隨訪(fǎng)[1]。
2016年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)（AAO）對(duì)氯喹/羥氯喹視網(wǎng)膜疾病治療指南中建議將自動(dòng)視野及SD-OCT檢查作為主要的隨訪(fǎng)檢查，能兼顧主、客觀及功能、結(jié)構(gòu)改變的監(jiān)測(cè)[1]，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期病變。mf-ERG及FAF也是有效的輔助檢查手段。OCT檢查具有特異性，但敏感度不如視野及mf-ERG檢查[40]。視野檢查結(jié)果可靠性依賴(lài)于患者的主觀表現(xiàn)，有時(shí)需要重復(fù)檢查或由客觀檢查如FAF、mf-ERG進(jìn)行證實(shí)。
眼部檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性病變后，眼科醫(yī)師應(yīng)與風(fēng)濕免疫科醫(yī)師協(xié)商，權(quán)衡利弊，盡早停藥。如果藥物治療對(duì)疾病非常關(guān)鍵，則每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次以評(píng)估疾病進(jìn)展，同時(shí)讓患者知曉可能存在視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)[9]。配戴墨鏡、服用葉黃素（10~20mg）/d、玉米黃質(zhì)（1~4mg）及食用多葉綠色蔬菜等保護(hù)黃斑的方法可能會(huì)有幫助[9]，但還沒(méi)有足夠的證據(jù)支持。
3.小結(jié)
隨著羥氯喹代替氯喹在我國(guó)的普及使用，視網(wǎng)膜毒性作用的發(fā)生率會(huì)逐步降低，但視網(wǎng)膜病變的發(fā)生不可預(yù)測(cè)，不僅是長(zhǎng)期服藥的患者，某些服藥劑量相對(duì)較低的患者也可發(fā)生[9]，因此仍需高度警惕。對(duì)于合并氯喹性視網(wǎng)膜病變的患者，最重要的內(nèi)容是早期診斷及處理。推薦使用視野檢查聯(lián)合OCT檢查進(jìn)行隨訪(fǎng)，根據(jù)患者的眼部、全身狀況以及是否有危險(xiǎn)因素等制定個(gè)性化隨訪(fǎng)方案，每次隨訪(fǎng)都應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)因素情況進(jìn)行重新評(píng)估。對(duì)可疑檢查結(jié)果應(yīng)重復(fù)監(jiān)測(cè)或通過(guò)其他檢查進(jìn)行確認(rèn)。此外，要加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，患者依從性低，沒(méi)有進(jìn)行常規(guī)隨訪(fǎng)是導(dǎo)致視力不佳的重要原因[41]。
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