【熱點】重癥哮喘的氣道炎癥機制研究熱點

2017-12-06 來源：健客社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：肥胖與重癥哮喘：肥胖人群罹患哮喘的比例較高，并且對激素療效較差。哮喘伴肥胖可分為早發(fā)過敏性哮喘和晚發(fā)非過敏性哮喘兩種表型

　　重癥哮喘的氣道炎癥機制研究熱點

　　“全球哮喘防治創(chuàng)議”（GINA）的推廣使得大多數(shù)哮喘患者得到良好控制，但5%-10%的哮喘患者需要采取第4級和第5級進行治療，才能夠維持控制或者仍表現(xiàn)為未控制。這些重癥哮喘患者的治療花費甚至超過全球哮喘費用支出的50%。哮喘是以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，而GINA推薦的1-5級治療方案仍以覆蓋過敏性哮喘為主。氣道炎癥的異質(zhì)性主要體現(xiàn)于重癥哮喘，除了重癥嗜酸性粒細胞性哮喘外，中性粒細胞性哮喘也表現(xiàn)為重癥哮喘。而少炎癥細胞性哮喘可見于一些哮喘表型，比如哮喘伴肥胖和哮喘伴胃食管反流，對糖皮質(zhì)激素（激素）治療反應(yīng)較差。因此哮喘可能并非是一種單獨的疾病，而是一種復(fù)雜的、有不同癥狀的重疊綜合征。近年來靶向抗IgE和抗IL-5治療對嗜酸性粒細胞性哮喘帶了較好的療效，而拮抗其他炎癥細胞或炎癥因子的療效仍不確切。重癥哮喘的氣道炎癥機制尚不清楚，梳理現(xiàn)有研究方向，有助于促進科研的深入以及向精準治療的轉(zhuǎn)化。

　　一、炎癥細胞、結(jié)構(gòu)細胞與重癥哮喘

　　1.嗜酸粒細胞與重癥哮喘：過敏性哮喘患者表現(xiàn)為氣道和（或）血液嗜酸粒細胞增高，大多對激素及白三烯受體調(diào)節(jié)劑（LTRA）反應(yīng)良好，但一些嗜酸粒細胞性哮喘患者即使采用大劑量吸入激素聯(lián)合長效β2受體激動劑（ICS/LABA）或者口服激素等治療，病情仍很難控制，嗜酸性粒細胞性炎癥仍持續(xù)存在。目前，氣道嗜酸性粒細胞數(shù)量與特應(yīng)性（atopy）的關(guān)系仍然不清楚，氣道嗜酸性粒細胞與患者肺功能及臨床表現(xiàn)之間的臨床相關(guān)性也不確定。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，即使是嗜酸性粒細胞缺陷的小鼠也可以與野生型小鼠表現(xiàn)出相同的表型，而嗜酸性粒細胞在屋塵螨誘導(dǎo)的過敏免疫或氣道高反應(yīng)中的作用可能極其輕微[1]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，針對嗜酸性粒細胞靶點的抗IL-5單抗可減輕重癥哮喘患者的急性加重，但對日間癥狀及維持治療方案并無改善[1]。嗜酸性粒細胞在重癥哮喘中的研究任重而道遠。

　　2.中性粒細胞與重癥哮喘：25%-50%的成年人哮喘是非嗜酸粒細胞性炎癥，其中50%是職業(yè)性哮喘。非嗜酸粒細胞性炎癥包括中性粒細胞性炎癥和少炎癥細胞性炎癥。中性粒細胞性哮喘患者病情難控制，并且存在激素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞性哮喘患者的基底膜厚度正常，而嗜酸粒細胞性哮喘患者的氣道壁增厚；也有研究發(fā)現(xiàn)，氣道中性粒細胞與重癥哮喘患者的持續(xù)氣流受限相關(guān)，而嗜酸性粒細胞性炎癥與可逆性氣流阻塞相關(guān)[2]。吸煙是哮喘患者罹患慢性阻塞性肺疾?。璺危┑母呶Ｒ蛩?，哮喘-慢阻肺重疊（ACO）可除導(dǎo)致不完全可逆性氣流阻塞外，還致使氣道中性粒細胞增多和氣道重塑[3]。環(huán)境中的非過敏性因素如臭氧、不溶性顆粒物（PM）、內(nèi)毒素、煙草煙霧、職業(yè)刺激物、病毒及細菌感染等，可誘導(dǎo)哮喘的中性粒細胞性氣道炎癥和氣道阻塞。細菌或病毒感染以及非感染損傷可觸發(fā)氣道損傷，同時刺激TLR信號和固有炎癥應(yīng)答，TLRs可識別病毒和細菌的核酸，存在PM及煙草煙霧時可修飾此過程；伴高內(nèi)毒素水平的中性粒細胞性哮喘患者，痰液TLR2、TLR4和CD14明顯增加；氣道巨噬細胞可加強暴露于臭氧的過敏性哮喘患者的TLR4表達，協(xié)同增加中性粒細胞數(shù)量并產(chǎn)生IL-8、IL-6和IL-1β。中性粒細胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）導(dǎo)致FEV1下降，IL-8、IL-6及致癌蛋白M增加，并致使不完全性氣道阻塞。中性粒細胞性炎癥還可通過中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、髓過氧化物酶（MPO）和MMP-9導(dǎo)致氣道重塑[4]。

　　3.CD4+T淋巴細胞亞群與重癥哮喘：除了Th2細胞外，CD4+T淋巴細胞的其他細胞亞群也在哮喘發(fā)病中起重要作用。Th9細胞以產(chǎn)生IL-9為特征，IL-9可誘導(dǎo)肥大細胞增殖、杯狀細胞化生。地塞米松雖然抑制Th2介導(dǎo)的反應(yīng)，但并不能抑制Th9介導(dǎo)的氣道炎癥，Th9細胞參與了激素抵抗性哮喘的發(fā)病[5]。Th17細胞分泌IL-17（即IL-17A）和IL-17F等，介導(dǎo)中性粒細胞浸潤與激素抵抗。我們既往發(fā)現(xiàn)，盡管地塞米松治療后哮喘模型中的Th2細胞明顯抑制，但經(jīng)由Th17細胞的中性粒細胞浸潤并無改善[6]。抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3（STAT3）磷酸化可阻斷中性粒細胞產(chǎn)生IL-17，提示STAT3可能是潛在的、可調(diào)控重癥哮喘中性粒細胞型炎癥的靶點[7]。IL-22是Th17/Th22分泌的細胞因子，哮喘時表達增加。哮喘患者外周血單個核細胞（PBMCs）的研究發(fā)現(xiàn)，多環(huán)芳香烴可抑制IL-22及IL-17產(chǎn)生[8]。遺憾的是，完成IIa期臨床試驗階段的IL-17單抗Brodalumab和Secukinumab，證實對重癥哮喘無效。

　　4.氣道上皮細胞與重癥哮喘：氣道上皮細胞不僅作為物理屏障參與固有免疫，也參與適應(yīng)性免疫，同時與炎癥維持相關(guān)?？乖?、微生物和抗原來源的蛋白酶可激活樹突細胞，也可通過toll樣受體激活氣道上皮細胞。而下調(diào)上皮-間質(zhì)營養(yǎng)單元（EMTU）可導(dǎo)致氣道炎癥放大，促進氣道重塑[9]。近年發(fā)現(xiàn)一些氣道上皮細胞的新基因如原鈣黏蛋白1（PCDH1）、骨膜蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制劑家族B成員2（SERPINB2）和氯化物通道附件1（CLCA1）等，都與哮喘表型相關(guān)[1]。

　　二、其他因素與重癥哮喘

　　1.炎癥小體與重癥哮喘：炎癥小體是胞內(nèi)固有免疫的多蛋白復(fù)合物，在外界信號刺激后激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）?；罨腸aspase-1可調(diào)控促炎細胞因子IL-1β、IL-18和細胞焦亡（pyroptosis）。衣原體和嗜血菌屬呼吸道感染介導(dǎo)、OVA誘導(dǎo)的重癥并激素抵抗性哮喘（SSIAAD）模型的研究發(fā)現(xiàn)，衣原體和嗜血菌屬感染可增加核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族、pyrin結(jié)構(gòu)域3（NLRP3）炎癥小體、caspase-1及IL-1β表達，導(dǎo)致激素抵抗性、中性粒細胞性炎癥和氣道高反應(yīng)性。中性粒細胞性氣道炎癥水平、哮喘患者的病情嚴重程度以及激素抵抗，都與NLRP3及IL-1β表達相關(guān)[10]。納米顆粒（NPs）吸入可引起細胞和組織損傷，導(dǎo)致局部和全身炎癥應(yīng)答。二氧化鈦NPs引起OVA致敏/激發(fā)大鼠的IL-1β和IL-18表達增加，增強NLRP3和caspase-1表達，提示炎癥小體可被NPs激活[11]。

　　2.表觀遺傳調(diào)控與重癥哮喘：表觀遺傳在哮喘發(fā)病中的作用日益受到關(guān)注。哮喘患者PBMCs的研究發(fā)現(xiàn)，miR-323-3p可對產(chǎn)IL-22/IL-17的T細胞產(chǎn)生IL-22的作用具有負反饋作用，提示miR-323-3p可能參與了哮喘時的T細胞應(yīng)答[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-21/PI3K/HDAC2軸在SSIAAD模型中起著重要作用，miR-21有望成為新的靶點[13]。本研究團隊近來也發(fā)現(xiàn)了與哮喘相關(guān)的8個全新LncRNA以及11個miRNA，功能分析及鑒定正在進行中。

　　3.肥胖與重癥哮喘：肥胖人群罹患哮喘的比例較高，并且對激素療效較差。哮喘伴肥胖可分為早發(fā)過敏性哮喘和晚發(fā)非過敏性哮喘兩種表型[14]。瘦素和脂聯(lián)素是連接肥胖和哮喘的兩個重要因子，內(nèi)臟脂肪組織及腸道微生物群也可能在哮喘與肥胖中起重要作用。脂聯(lián)素由脂肪細胞合成和分泌，調(diào)節(jié)血糖和脂肪酸代謝，并具有抗炎作用。肥胖患者的脂肪組織肥大并被促炎的巨噬細胞浸潤。脂肪細胞和活化的巨噬細胞產(chǎn)生促炎的脂肪因子和細胞因子，并減少脂聯(lián)素水平，導(dǎo)致“代謝性炎癥”。晚發(fā)哮喘伴肥胖患者內(nèi)臟脂肪組織的巨噬細胞浸潤程度、瘦素表達均顯著高于對照組，氣道反應(yīng)性與內(nèi)臟脂肪的瘦素表達正相關(guān)[15]。

　　三、總結(jié)與展望

　　重癥哮喘的氣道炎癥機制復(fù)雜，除了炎癥細胞、結(jié)構(gòu)細胞、臨床表型及表觀遺傳等的研究外，許多機制如信號通路、炎癥因子、炎癥介質(zhì)、轉(zhuǎn)錄因子和自噬等還在不斷探討中，遺傳學(xué)如候選基因、基因多態(tài)性等的研究正在繼續(xù)，相關(guān)組學(xué)如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及代謝組學(xué)等研究也日益受到重視。相信隨著研究的深入，重癥哮喘氣道炎癥機制能夠進一步闡明，也有望因此設(shè)計出更多針對重癥哮喘特定表型和內(nèi)型（endotype）的靶向藥物。

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