吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）在多數(shù)兒童哮喘中被認(rèn)為是主要的的治療方法。然而，對于那些低到中等劑量ICS很難控制病情的兒童來說，很少有可供選擇的方法。因為其全身副作用，醫(yī)生和家長往往不愿意增加ICS的劑量，有時即使使用了最大劑量的治療，有些病人仍然還是會有持續(xù)的癥狀。
噻托溴銨是一種長效吸入抗膽堿能劑，其以高親和力結(jié)合位于氣道平滑肌的毒蕈堿受體。毒蕈堿M3受體亞型被認(rèn)為是主要的粘液分泌和支氣管收縮的調(diào)節(jié)中介。噻托溴銨減少粘液產(chǎn)生，通過抑制平滑肌收縮使得支氣管擴(kuò)張。噻托溴銨在哮喘的動物模型中的研究表現(xiàn)出一些額外的益處，包括抑制氣道重塑和減少炎癥。
噻托溴銨治療成年人哮喘中，表現(xiàn)出來一些有利之處，但是，長期影響尚未完全確定。在兒童的哮喘中沒有可用數(shù)據(jù)。在成年人單吸入類固醇中加入噻托溴銨相當(dāng)于增加了一個長效β受體激動劑（LABA），且優(yōu)于ICS劑量的兩倍?；颊咴诟邉┝縄CS和LABA依舊出現(xiàn)不受控制的癥狀，但是給予噻托溴銨后可用看到明顯的改善。
最近ClinicalPediatrics發(fā)表的一項研究顯示，噻托溴銨在患有感染后閉塞性細(xì)支氣管炎的患兒中具有潛在好處。這是第一次在經(jīng)醫(yī)生診斷的哮喘或者慢性
咳嗽的病人中，應(yīng)用噻托溴銨，并且這部分病人對支氣管擴(kuò)張劑和吸入性類固醇藥物不敏感。這些慢性咳嗽患者并不伴有全身性疾病，如囊性纖維化或免疫缺陷。
病例1
7歲男孩，4年的哮喘和過敏病史，癥狀呈持續(xù)性。他曾嘗試了多種藥物，目前使用的是
布地奈德/福莫特羅、孟魯司特5毫克（每日）和沙丁胺醇；患者的過敏癥狀是可以控制住的。
患者表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽，并且每周在運動時需要使用沙丁胺醇；其日常活動受到限制也不能上學(xué)?；颊咴?jīng)在過去的一年中接受過8個療程的潑尼松治療和住院1次。將噻托溴銨加到了他的日常用藥方案中1個月后，其運動耐力明顯改善，肺功能檢查顯示第1秒用力呼氣量（FEV1）從1.54L提升到1.58L。
一個月后，患者停掉LABA但繼續(xù)服用氟替卡松以及孟魯司特。一年后，他需要口服的類固醇比一年前已經(jīng)減少了50％?；颊卟蝗ド险n的次數(shù)大大減少的同時也不再需要住院治療。在隨后的兩年當(dāng)中，使用強(qiáng)的松治療了2個療程，不再需要住院治療。患者對噻托溴銨反應(yīng)很好，最近3年沒有任何顯著的副作用。
病例2
9歲女孩，有著4年的中度持續(xù)性哮喘，使用LABA/ICS組合療法，患者在5歲時由乙酰膽堿診斷試驗陽性診斷為哮喘?；颊咦畛醯木S持治療包括莫米松/福莫特羅200微克/5微克和孟魯司特。由于患者表現(xiàn)出嚴(yán)重
抑郁癥的跡象，繼而停掉了孟魯司特。
患者的線性增長一直在下降，從50到15個百分點，這似乎與ICS維持治療開始的時間是一致的?；颊叩膬?nèi)分泌檢查都為負(fù)值，除了較低的皮質(zhì)醇，這與吸入糖皮質(zhì)激素抑制內(nèi)源性下丘腦–垂體-腎上腺軸相關(guān)。其哮喘癥狀經(jīng)過數(shù)月的莫米松/福莫特羅治療得到了較好的控制。
因此停掉了LABA，ICS的劑量也減少，給予噻托溴銨，另外再加低劑量ICS，3個月后，給予低劑量ICS和噻托溴銨，患者FEV1提高了5％。使用該方案1年后，患者的哮喘得到了很好的控制，病情未加重，已恢復(fù)正常生長。
病例3
16歲女性，因慢性咳嗽就診?；颊哌^去3年中每天都會咳嗽，并且運動量受到了限制。應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、類固醇或與LABA合用、或口服類固醇都沒有效果。曾經(jīng)使用抗生素治療過幾次，包括頭孢地尼和阿莫西林/克拉維酸，但是都沒有好轉(zhuǎn)。
患者對塵螨、蟑螂和楓樹過敏，使用西替利嗪或者對環(huán)境進(jìn)行改善，咳嗽都沒有得到控制。肺部檢查可聽到彌散性的哮鳴音，但是心臟檢查正常，無杵狀指。其拒絕進(jìn)行支氣管鏡檢查，給予噻托溴銨每天一次。1個月后，患者日常癥狀得到明顯改善，未再咳嗽，日常運動不再受到限制。停用噻托溴銨后一周內(nèi)還是會再次咳嗽，在重新服藥后，癥狀消失。
討論
兒童和成人患者治療方面面臨著不同的困難。如果使用得當(dāng)，ICS通常是安全的并且具有良好耐受，不過ICS具有一些風(fēng)險，比如
發(fā)育遲緩、下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制和行為障礙。
另一種可替代的治療——類固醇也并非是沒有風(fēng)險的。白三烯調(diào)節(jié)劑可能對神經(jīng)精神有不良影響，臨床醫(yī)生在聯(lián)合LABA治療時候，會比較謹(jǐn)慎的選擇，這是由于單使用LABA藥物會增加哮喘有關(guān)的死亡。短效抗膽堿能藥像溴化異丙托品是安全的，但這只是在治療急性哮喘的時候被證明是有效的。
在表1中，我們展示了71位兒童患者使用噻托溴銨的經(jīng)驗。
現(xiàn)在可確定噻托溴銨可以在3個不同的患者人群中受益：已維持最大藥物劑量治療無效/效果差的氣喘患者；使用高劑量吸入性類固醇引起明顯副作用的患者；以過多支氣管黏液為主要癥狀且表現(xiàn)為慢性咳嗽的患者。
基于成人文獻(xiàn)的報道，我們最初認(rèn)為對于持續(xù)性哮喘的兒童患者也會從噻托溴銨治療中受益，此外我們認(rèn)為如果有與感染或全身性疾病無關(guān)的持續(xù)性咳嗽也將受益，因為介導(dǎo)粘液分泌的主要是M3受體。
幾乎一半的患者使用噻托溴銨能夠降低ICS的劑量或不再合并使用LABA。這一點在兒童患者中尤其重要，因為考慮到類固醇會抑制生長發(fā)育，較早使用其他藥物，如噻托溴銨可改善癥狀，并降低總體發(fā)病率，這在這些病人中是可以經(jīng)常觀察到的。
我們研究了一個特定的患者人群：兒童呼吸科門診患者，因此并不能推斷我們的研究結(jié)果會適用于所有兒童患者。噻托溴銨僅限用于干粉吸入器，使用困難要大得多?；颊叩囊缽男詻]有進(jìn)行測定。然而，考慮到噻托溴銨每日吸入一次，比起ICS一日兩次，還是有明顯優(yōu)勢的。
該研究未測定所有患者的肺功能，因為有些患者的治療是在無肺功能檢查的診所里進(jìn)行的。在評估患者的癥狀持續(xù)性時，需注意的一點是，持續(xù)性咳嗽的病人可能提示其他的病因，而噻托溴銨的在這些情況下并不有效。
總之，噻托溴銨似乎在不受控制哮喘或持續(xù)性咳嗽的兒童患者中有著很好的耐受性，并且可以考慮替代高劑量ICS或LABA。這項研究顯示半數(shù)以上的患者，在經(jīng)過2周的治療后咳嗽、喘息或勞力性呼吸困難具有改善，而且?guī)缀跤幸话敕喂δ苡兴纳?。對于觀察到的這些變化需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗來量化，并且確定其在兒童治療中的有效性和長期安全性。
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