蟲(chóng)草素對(duì)慢性支氣管哮喘的作用

　　支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)作為一種常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升。哮喘主要表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)與變異性較大的可逆性氣流阻塞，目前認(rèn)為上述改變的主要成因在于氣道的持續(xù)性損傷和結(jié)構(gòu)異常，即謂氣道重塑，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子8(TGF-β1)是迄今發(fā)現(xiàn)在氣道重塑最強(qiáng)的促氣道纖維化因子。

　　蟲(chóng)草素為蟲(chóng)草的主要活性成分，目前大量藥理學(xué)研究表明其具有耐缺氧、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能及抗肝纖維化等作用，其作用靶點(diǎn)可能在于腺苷受體(AR)。本研究旨在通過(guò)觀察大鼠氣道中TGF-β1的表達(dá)以及氣道中ARmRNA的轉(zhuǎn)錄變化，對(duì)蟲(chóng)草在慢性哮喘氣道重塑中的干預(yù)作用及靶位進(jìn)行初步探索。

　　哮喘的氣道重塑是由多種細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、生長(zhǎng)因子參與下出現(xiàn)的不完全修復(fù)，由于尚無(wú)重塑過(guò)程完全依賴于慢性炎癥的令人信服的證據(jù)因此有學(xué)者認(rèn)為氣道重塑可能與氣道炎癥并行，并導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生和持續(xù)。氣道重塑主要表現(xiàn)為氣道壁增厚、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積、氣道血管生成／血管重塑、氣道平滑肌增生、肥大及黏液腺增生和黏液性化生。雖然哮喘重塑與問(wèn)質(zhì)性肺疾病所致肺纖維化的典型病理特征相似，但由于哮喘氣道慢性炎癥主要為嗜酸粒細(xì)胞(EOS)浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞與其他細(xì)胞增加很少或不增加，因此又有其特殊性。

　　眾多研究顯示在生長(zhǎng)因子中，TGF-β1可能是哮喘氣道重塑的主要調(diào)控因子，而其亞型TGF-β1。是成纖維細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)劑，通過(guò)自分泌、血小板衍生生長(zhǎng)因子途徑對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖發(fā)揮雙峰效應(yīng)，同時(shí)也是成纖維細(xì)胞膠原最有效的刺激劑。因此本研究以TGF-β1作為觀測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示其表達(dá)水平與氣道管壁厚度呈正相關(guān)，再次印證了上述觀點(diǎn)。由于當(dāng)前吸人性糖皮質(zhì)激素仍是預(yù)防氣道重塑的首選治療，故本研究以BUD作為陽(yáng)性對(duì)照藥物，同時(shí)增加聯(lián)合治療組，以觀察其是否存在協(xié)同作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用蟲(chóng)草治療較單純哮喘模型支氣管壁厚度顯著下降，但仍差于糖皮質(zhì)激素治療組，而糖皮質(zhì)激素單獨(dú)用藥和聯(lián)合蟲(chóng)草對(duì)于支氣管壁厚度改善無(wú)差異，提示蟲(chóng)草雖可在一定程度改善氣道重塑，但是較糖皮質(zhì)激素而言仍有差異。而對(duì)于TGF-β1在肺組織的表達(dá)結(jié)果則顯示蟲(chóng)草和糖皮質(zhì)激素?zé)o治療差異，且聯(lián)合用藥具有顯著的協(xié)同作用，提示蟲(chóng)草對(duì)于TGF-β1具有良好的抑制作用，而糖皮質(zhì)激素可能同時(shí)存在TGF-β1以外的作用途徑改善氣道重塑。

　　有研究表明，蟲(chóng)草可通過(guò)調(diào)節(jié)肺灌洗液中的細(xì)胞含量，降低蛋白酶活性而對(duì)于由內(nèi)毒素引起的小鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用，并可通過(guò)對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子平衡的糾偏作用改善氣道慢性炎癥，但蟲(chóng)草在哮喘動(dòng)物模型氣道重塑中的作用目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏系統(tǒng)性研究的報(bào)道。

　　蟲(chóng)草的主要藥效成分為蟲(chóng)草素，即3‘-脫氧腺苷，研究發(fā)現(xiàn)胞外腺苷聚集是炎癥反應(yīng)初始階段限制細(xì)胞損傷的機(jī)體防御性反應(yīng)，是保護(hù)性的自分泌和旁分泌的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。腺苷和其他內(nèi)源性物質(zhì)在炎癥反應(yīng)中適度激活抑制性信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，其重要性在多種炎癥疾病中都已被證明(如敗血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤等)。同時(shí)上述結(jié)果對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴型哮喘的治療探索亦具有潛在的提示意義。

　　支氣管哮喘的病因

　　許多人都不知道支氣管哮喘的病因是什么？更不知道是什么因素導(dǎo)致了支氣管哮喘，其實(shí)某些環(huán)境因素作用遺傳易感個(gè)體，通過(guò)T細(xì)胞調(diào)控的免疫介質(zhì)釋放機(jī)制(細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì))作用于氣道產(chǎn)生炎癥及氣道高反應(yīng)性。

　　同時(shí)也是因?yàn)槿梭w氣道的特殊細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，特別是氣道上皮細(xì)胞與上皮下基質(zhì)及免疫細(xì)胞的相互作用以及氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常均加重了氣道高反應(yīng)性，也直接或間接加重了氣道炎癥，在環(huán)境因素的進(jìn)一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，而出現(xiàn)支氣管哮喘。

　　1、免疫學(xué)機(jī)制

　　免疫系統(tǒng)上對(duì)于功能上可分為抗體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過(guò)程，均參與炎癥的發(fā)展，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和分泌特異性抗體，而T淋巴細(xì)胞，除了控制B細(xì)胞的功能外，還可通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮炎癥前效應(yīng)，免疫反應(yīng)一個(gè)關(guān)鍵步驟是T細(xì)胞被抗原激活，這一過(guò)程需經(jīng)抗原提呈細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等的抗原傳遞作用實(shí)現(xiàn)。

　　(1)Th1/Th2機(jī)制

　　最近幾年，對(duì)T輔助細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)取得重大進(jìn)展，研究認(rèn)為：諸如哮喘一類變態(tài)反應(yīng)是由Th2細(xì)胞驅(qū)導(dǎo)的，對(duì)無(wú)害抗原或變應(yīng)原的一種高反應(yīng)，CD4T輔助細(xì)胞按其功能分為兩群：Th1和Th2，Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)，Th1主要合成釋放干擾素(IFN)，白介素-2(IL-2)，調(diào)節(jié)免疫抗感染的功能；Th2則主要生成IL-4，IL-5，IL-10及IL-13等。

　　主要調(diào)控變態(tài)反應(yīng)，IFN-r及IL-4分別為Th1和Th2特征性細(xì)胞因子，IL-4是Th2細(xì)胞選擇性發(fā)育及擴(kuò)增的必需細(xì)胞因子，B細(xì)胞合成分泌特異性IgE依賴于IL-4的存在，IL-4及IL-4受體α鏈的表達(dá)，是抗原激發(fā)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集，黏液過(guò)度分泌及氣道高反應(yīng)性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎(chǔ)，IL-13是與IL-4密切關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子，亦能與IL-4受體α鏈結(jié)合，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作，研究提示：抗原促發(fā)急性哮喘發(fā)作的細(xì)胞因子機(jī)制可能主要通過(guò)經(jīng)IL-4受體α鏈介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路起效應(yīng)的。

　　如上所述，作為調(diào)節(jié)免疫抗感染功能的Th1細(xì)胞與調(diào)控變態(tài)反應(yīng)功能的Th2細(xì)胞在體內(nèi)呈現(xiàn)一種相互約束，相互消長(zhǎng)的平衡狀態(tài)。

　　IFN-α，IL-12可促使活化的Th0細(xì)胞向Th1方向發(fā)育，而IL-4則促使其向Th2方向發(fā)育，在Th1占優(yōu)勢(shì)的疾病如多發(fā)性硬化癥，I型糖尿病患者中，其哮喘發(fā)病率較低；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，感染結(jié)核分枝桿菌后，由變應(yīng)原激發(fā)的I型變態(tài)反應(yīng)受到抑制，這是因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌可活化Th1功能，新生兒或出生2個(gè)月嬰兒接種卡介苗。

　　可使Th1細(xì)胞因子分泌活性增強(qiáng)，其可能機(jī)制是，在妊娠早期的胎兒其單個(gè)核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CDl4是細(xì)菌脂多糖(內(nèi)毒素)的高親和力受體，它在啟動(dòng)非特異性的先天細(xì)菌感染免疫反應(yīng)中是一個(gè)關(guān)鍵因子，而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖，盡管胎兒處于Th2占優(yōu)勢(shì)的環(huán)境，但細(xì)菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。

　　在Th2細(xì)胞的調(diào)控下，可通過(guò)分泌的IL-4調(diào)控B淋巴細(xì)胞生成特異IgE，后者進(jìn)一步結(jié)合到存在肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞上的特異性受體，使之呈現(xiàn)致敏狀態(tài)，一旦再暴露于同種抗原，抗原與細(xì)胞表面特異性IgE交聯(lián)從而導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，組胺，白三烯類物質(zhì)包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及遲發(fā)相反應(yīng)的主要炎性介質(zhì)。

　　這些介質(zhì)可引起氣道血管通透性增加，黏膜水腫，平滑肌痙攣及黏液分泌亢進(jìn)，這種反應(yīng)是即刻產(chǎn)生的，這就是“T細(xì)胞調(diào)控，IgE依賴”機(jī)制，最近研究表明，IgE還可介導(dǎo)抗原提呈，使Th0細(xì)胞向Th2方向發(fā)展。

　　Th2細(xì)胞還可通過(guò)釋放的多種細(xì)胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各種炎癥細(xì)胞的聚集及激活，以這種方式直接促發(fā)炎癥反應(yīng)-——遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，嗜酸性粒細(xì)胞聚集活化分泌主堿基蛋白，嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白以及嗜中性粒細(xì)胞分泌的蛋白水解酶均可進(jìn)一步加重炎癥過(guò)程(T細(xì)胞調(diào)控，非IgE依賴機(jī)制)。

　　(2)樹(shù)突狀細(xì)胞

　　樹(shù)突狀細(xì)胞是肺內(nèi)主要的抗原遞呈細(xì)胞，研究表明：這些樹(shù)突狀細(xì)胞啟動(dòng)了呼吸道Th2細(xì)胞的發(fā)育，由血循環(huán)中來(lái)的樹(shù)突狀細(xì)胞在氣道黏膜內(nèi)形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，攝取并處理吸入抗原，繼而移行到局部淋巴結(jié)，把處理過(guò)的抗原傳遞給CD4T細(xì)胞，呼吸道樹(shù)突狀細(xì)胞，或稱之為DC2細(xì)胞，是在表型上未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞，這種細(xì)胞表達(dá)低水平的表面MHCⅡ類抗原，產(chǎn)生IL-10，但僅生成極小量IL-12；此種局部細(xì)胞因子內(nèi)環(huán)境。

　　使CD4T細(xì)胞偏向Th2方向發(fā)育，相反，外周淋巴器官的樹(shù)突狀細(xì)胞，是成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞，能表達(dá)高水平的MHCⅡ類抗原并產(chǎn)生IL-12，誘導(dǎo)Th1方向的分化，如果CD4T細(xì)胞被抗原激活是在存在IL-12的環(huán)境下，細(xì)胞將向Th1群體分化；而在IL-4的環(huán)境下則向Th2方向發(fā)展，研究還發(fā)現(xiàn)：黏膜DC2細(xì)胞，能以一種非IL-4依賴方式，刺激Th2細(xì)胞分化，提示某些所謂內(nèi)源性哮喘可能是通過(guò)此途徑致病的。

　　(3)GATA-3和C-Maf

　　GATA-3是一種T細(xì)胞發(fā)育，Th2分化以及Th1/Th2平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，GATA-3屬GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，它能結(jié)合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列；IL-5啟動(dòng)子中存在這樣一個(gè)GATA結(jié)合位點(diǎn)，在非Th2環(huán)境內(nèi)，單一的GATA-3便足以激活I(lǐng)L-5啟動(dòng)子，誘導(dǎo)IL-5基因的轉(zhuǎn)錄，非活化態(tài)的CD4T細(xì)胞表達(dá)低水平的GATA-3mRNA，當(dāng)細(xì)胞向Th2分化時(shí)，GATA-3表達(dá)顯著上調(diào)；而當(dāng)細(xì)胞朝向Th1方向發(fā)展時(shí)，GATA-3表達(dá)則顯著被下調(diào)。

　　發(fā)育中的Th1如過(guò)度表達(dá)GATA-3能導(dǎo)致IL-12受體β2亞單位表達(dá)受阻，并同時(shí)使IFN產(chǎn)生障礙，研究證實(shí)：GATA-3控制Th2活性通過(guò)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子基因表達(dá)，并且誘導(dǎo)Th細(xì)胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者氣道中呈現(xiàn)顯著的GATA-3表達(dá)增加，且此種表達(dá)增加是與IL-5表達(dá)及氣道高反應(yīng)性顯著相關(guān)的，抑制GATA-3可導(dǎo)致局部及全身Th2反應(yīng)遲鈍，局部炎癥反應(yīng)(嗜酸性粒細(xì)胞聚集，黏液過(guò)度分泌)減輕，以及IgE生成顯著減少。

　　轉(zhuǎn)錄因子C-Maf被定義為Th2特異因子；具有IL-4啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活作用，C-Maf陰性小鼠，IL-4生成受阻，但I(xiàn)L-5，IL-13表達(dá)正常，因而仍能產(chǎn)生正常水平IgE，此外，另一些轉(zhuǎn)錄因子：NF-KB，NF-AT，c/EBPB和AP-1對(duì)于Th2基因表達(dá)亦是十分重要的。

　　2、炎癥細(xì)胞黏附機(jī)制

　　由于細(xì)胞因子激活毛細(xì)血管(靜脈端)內(nèi)皮微結(jié)構(gòu)，也包括氣道上皮，導(dǎo)致黏附分子活性增加，包括有E-選擇素家族中的內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子-1，球蛋白超級(jí)家族中的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促進(jìn)了各種白細(xì)胞在毛細(xì)血管壁的聚集，附壁及遷徙，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集。

　　3、氣道上皮與基質(zhì)相互作用的機(jī)制

　　在哮喘的氣道，可見(jiàn)支氣管上皮細(xì)胞高度異常；結(jié)構(gòu)上的改變包括柱狀上皮細(xì)胞從它們附著的基底部分離，功能上的改變包括前炎因子，生長(zhǎng)因子以及系列炎性介質(zhì)生成酶的表達(dá)增加，在損傷的上皮結(jié)構(gòu)下方，有上皮下成纖維細(xì)胞的增生，以及由此引起間質(zhì)膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強(qiáng)。

　　哮喘氣道上皮此種特征性病理改變，可能是與調(diào)節(jié)上皮損傷修復(fù)的主要生長(zhǎng)因子——表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體受損，繼而由此介導(dǎo)了上皮非正常修復(fù)有關(guān)，表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)異?？赡芤鹕L(zhǎng)因子群之間的平衡改變，如促進(jìn)表皮生長(zhǎng)的EGF生成減少而使轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF)表達(dá)增高，后者可促進(jìn)基質(zhì)成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞增殖，此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內(nèi)皮素-1，還具有促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的效應(yīng)。

　　使上皮修復(fù)持續(xù)活躍并趨向一種非正常愈合的過(guò)程，在Th2細(xì)胞因子局部?jī)?nèi)環(huán)境的協(xié)同作用下，上皮間充質(zhì)營(yíng)養(yǎng)單位之間的交流發(fā)生改變，上皮下成纖維細(xì)胞被活化使過(guò)量基質(zhì)沉積，不僅如此，活化的上皮細(xì)胞與上皮下成纖維細(xì)胞還可生成釋放大量的炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道重塑，并向全氣道擴(kuò)展，由此推測(cè)，保護(hù)氣道黏膜，恢復(fù)正常上皮細(xì)胞表型，可能在未來(lái)哮喘治療中占有重要地位。

　　4、氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制

　　哮喘病人的氣道對(duì)外界刺激的反應(yīng)閾降低，過(guò)去認(rèn)為：副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高與氣道高反應(yīng)性有關(guān)，進(jìn)一步研究證實(shí)，氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)除了經(jīng)典的膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)外，還存在著非膽堿能，非腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)，這些神經(jīng)末梢可釋放一些神經(jīng)肽類，其中P物質(zhì)，神經(jīng)激肽A，神經(jīng)激肽B，降鈣素基因相關(guān)肽等可引起支氣管平滑肌收縮。

　　黏液分泌過(guò)度，血管通透性增強(qiáng)；另一些介質(zhì)包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張，此中NO的作用日益受到重視，在正常情況下主要產(chǎn)生構(gòu)建型NO(cNO)，在哮喘發(fā)病過(guò)程中，細(xì)胞因子刺激氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的誘導(dǎo)型NO(iNO)，則可使血管擴(kuò)張，加重炎癥過(guò)程。

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