過敏性哮喘(allergicasthma)是一類由花粉、動(dòng)物皮屑、塵螨等過敏原引發(fā)的以特異性免疫球蛋白E(sIgE)水平升高為主要特征的慢性過敏性疾病[1]，全球3億支氣管哮喘(哮喘)患者中約70%為過敏性哮喘[2]?？诜拔胩瞧べ|(zhì)激素(ICS)、短效及長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)以及白三烯調(diào)節(jié)劑(LTM)是臨床常用治療藥物，盡管大部分哮喘患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療后癥狀明顯改善，但仍有部分患者的癥狀和急性發(fā)作得不到良好控制[3]。2015全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指出，對(duì)于依從性良好、吸入藥物操作正確的中重度過敏性哮喘患者，若經(jīng)第4級(jí)治療[中高劑量ICS和(或)LABA＋緩解用藥]，癥狀和急性發(fā)作仍未良好控制時(shí)，應(yīng)考慮在現(xiàn)有藥物基礎(chǔ)上加用抗IgE抗體進(jìn)行治療。IgE在過敏性哮喘的炎癥機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，本文就抗IgE治療在過敏性哮喘治療中的長(zhǎng)期有效性及安全性綜述如下。

　　一、IgE抗體在過敏性哮喘中的作用

　　IgE在過敏性哮喘的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著非常重要的作用。當(dāng)過敏原首次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，通過樹突狀細(xì)胞的遞呈引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即Th2細(xì)胞誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE抗體及炎癥因子(如IL-4、IL-5、IL-9及IL-13)，IgE抗體與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的IgE高親和力受體(FcεRI)結(jié)合形成FcεRI-IgE復(fù)合物[4]；過敏原再次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，可迅速與該復(fù)合物結(jié)合，致使組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì)大量釋放，引起黏液分泌、氣道平滑肌收縮、血管通透性增高[4,5]；炎癥細(xì)胞在上述炎性介質(zhì)的作用下又可級(jí)聯(lián)擴(kuò)大IgE的生成，發(fā)生遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)，加速哮喘進(jìn)展[5]。而另有研究指出，特異性的IgE分子還可與樹突狀細(xì)胞結(jié)合，使其抗原遞呈作用加強(qiáng)，上調(diào)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面的FcεRI受體表達(dá)[6]；有研究結(jié)果顯示，IgE可通過增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)導(dǎo)致氣道重塑，還參與病毒誘導(dǎo)的哮喘急性發(fā)作過程[7,8]。

　　二、抗IgE治療過敏性哮喘機(jī)制

　　早在20世紀(jì)90年代初期，就有學(xué)者提出抗IgE抗體可治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的觀點(diǎn)。2003年，抗IgE抗體奧馬珠單抗(omalizumab)最先由美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。奧馬珠單抗為抗IgE人源化單克隆抗體，95%的序列由人免疫球蛋白IgG1構(gòu)成，僅5%為鼠源抗體互補(bǔ)決定區(qū)[9]。奧馬珠單抗可選擇性地與游離IgE的Cε3區(qū)結(jié)合(Cε3區(qū)是IgE與IgE受體α鏈結(jié)合的位點(diǎn))，迅速降低血清游離IgE水平，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷游離IgE與其受體FcεRI結(jié)合，抑制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大[6]。奧馬珠單抗還可以下調(diào)嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面的FcεRI水平，阻止上述細(xì)胞的激活及炎癥介質(zhì)的釋放，繼而降低過敏性哮喘發(fā)作的可能，改善哮喘癥狀[6]。皮下注射奧馬珠單抗2h內(nèi)，血清游離IgE水平較使用前下降99%，給藥3個(gè)月，嗜堿粒細(xì)胞表面的FcεRI水平可下調(diào)93%[6]；藥代動(dòng)力學(xué)模型分析發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗治療期間，lgE生成下降速率為每年54%，總IgE水平于5年達(dá)到新的動(dòng)態(tài)平衡，終止治療后IgE生成速度十分緩慢，大約需15年才能回到基線水平[10]。

　　三、抗IgE治療過敏性哮喘的臨床研究

　　抗lgE治療主要適用于血清總IgE高的過敏性哮喘患者，然而國(guó)內(nèi)外指南對(duì)其具體適用人群的認(rèn)識(shí)存在差異。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組提出其適用人群為血清IgE明顯增加的重度哮喘患者[11]；2015全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)推薦適用人群為聯(lián)用大劑量ICS和其他各種哮喘治療藥物仍未有效控制癥狀的患者(成人哮喘第5級(jí))[12]；而2014歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)則認(rèn)為嚴(yán)重過敏性哮喘的成人或兒童均可建議進(jìn)行奧馬珠單抗試驗(yàn)性治療[13]。大量國(guó)際多中心臨床研究結(jié)果也均表明，對(duì)成人和兒童的嚴(yán)重過敏性哮喘治療，奧馬珠單抗均具有較好療效，不僅降低了哮喘急性發(fā)作率、急診率和住院率，還可長(zhǎng)期改善肺功能并控制哮喘癥狀。

　　1．降低哮喘急性發(fā)作：

　　哮喘急性發(fā)作指喘息、氣短、胸部緊迫感等癥狀突然出現(xiàn)和(或)進(jìn)行性加劇，因此急性發(fā)作需盡快判定氣流受限程度及早予以治療。一項(xiàng)為期2年的奧馬珠單抗療效觀察性研究(eXpeRience)發(fā)現(xiàn)，925例非控制持續(xù)過敏性哮喘患者，經(jīng)奧馬珠單抗治療后，其急性發(fā)作率顯著下降，治療第24個(gè)月未出現(xiàn)急性發(fā)作的患者達(dá)到89、9%[14]。Busse等[15]指出這一作用效果可持續(xù)至停藥后，并證實(shí)停藥1年內(nèi)無嚴(yán)重急性發(fā)作的患者比例約占50%。對(duì)于6～18歲過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療60周，不僅能顯著降低患兒哮喘發(fā)作次數(shù)而且其哮喘季節(jié)性發(fā)作高峰也可被消除[16,17,18]。

　　2．改善肺功能及哮喘癥狀控制：

　　奧馬珠單抗能有效改善過敏性哮喘患者的肺功能并控制哮喘癥狀。一項(xiàng)多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，未控制的嚴(yán)重過敏性哮喘患者，給予奧馬珠單抗治療后，F(xiàn)EV1較治療前提高13、7%(P<0、0001)、急性發(fā)作率降低74、9%、哮喘控制問卷(ACQ)評(píng)分降低43、7%[19]；西班牙的一項(xiàng)多中心、回顧性研究結(jié)果也證實(shí)了奧馬珠單抗的上述療效，患者治療5個(gè)月，與治療前比較，治療后肺功能顯著改善(FEV1分別為62、7%和70、8%)，口服糖皮質(zhì)激素使用率也顯著降低(分別為47、7%和14、0%)[20]。對(duì)于6～18歲嚴(yán)重過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療后1年其癥狀控制良好[18]，而Storms等[21]指出奧馬珠單抗的治療效果可持續(xù)至給藥結(jié)束后第6年。

　　3．減少糖皮質(zhì)激素用量：

　　長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療會(huì)給患者及其家庭會(huì)帶來沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低激素類藥物的使用量甚至停用，對(duì)于哮喘患者的管理至關(guān)重要。Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，7867例中、重度過敏性哮喘患者給予奧馬珠單抗治療2年內(nèi)，ICS、LABA、LTM的使用劑量降低50%；eXpeRience研究也顯示，哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的需求率呈明顯下降趨勢(shì)(治療第16周、第8、12、18、24個(gè)月，需求率分別為28、6%、22、1%、17、2%、16、1%、15、2%和14、2%)[23]。德、法的一項(xiàng)研究證實(shí)，30、1%的重度過敏性哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后(治療周期>16周)，可停止使用糖皮質(zhì)激素[24]。對(duì)于持續(xù)使用潑尼松龍的重癥哮喘兒童，每2周或每個(gè)月皮下注射奧馬珠單抗，潑尼松龍劑量可由20mg降低至5mg(P<0、0001)，與此同時(shí)，患兒的生命質(zhì)量及肺功能也均得到提高[25]。

　　4．改善生命質(zhì)量：

　　生命質(zhì)量改善是反映疾病以及治療措施對(duì)軀體、心理和社會(huì)活動(dòng)影響的綜合性指標(biāo)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的改變，生命質(zhì)量已成為評(píng)價(jià)藥物及其治療方案的一個(gè)重要參數(shù)。比利時(shí)一項(xiàng)多中心、觀察性研究(PERSIST)顯示，納入研究的158例重度持續(xù)過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療前已給予大劑量ICS、LABA進(jìn)行治療，但其哮喘癥狀依然無法得到有效控制，奧馬珠單抗治療后84、4%的患者生命質(zhì)量得到了顯著改善(患者生命質(zhì)量問卷綜合評(píng)分改善大于0、5分，P<0、001)[26]。Kardos等[27]指出奧馬珠單抗這一改善作用也會(huì)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著提高。奧馬珠單抗不僅可使70%重度未控制職業(yè)性哮喘患者繼續(xù)工作[28]，而且還可降低急診率及住院率[29]。

　　四、抗IgE治療的安全性

　　人源化奧馬珠單抗僅5%互補(bǔ)決定區(qū)來源于鼠抗IgE抗體，故其免疫原性被消除，不會(huì)引起機(jī)體明顯的免疫應(yīng)答。奧馬珠單抗安全性薈萃分析顯示，其耐受性和安全性良好[30]。

　　1．腫瘤發(fā)生率：

　　為期5年的觀察性研究EXCEL共納入7800多例12歲以上的中、重度過敏性哮喘患者。奧馬珠單抗治療隊(duì)列(5007例)和未接受奧馬珠單抗治療隊(duì)列(2829例)在治療期間原發(fā)腫瘤發(fā)生率(1000人/年)相當(dāng)，分別為16(95%CI為14、2～17、9)與19、1(95%CI為16、5～22、0)[31]。奧馬珠單抗相關(guān)的32項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也顯示，奧馬珠單抗組與安慰劑組原發(fā)腫瘤發(fā)生率(1000人/年)為4、14和4、45，惡性腫瘤發(fā)生的比值比為0、93(95%CI為0、39～2、27)，即哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療并不會(huì)增加其腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[32]。

　　2．妊娠風(fēng)險(xiǎn)：

　　已有動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)奧馬珠單抗治療對(duì)妊娠及新生兒結(jié)局無影響，但相關(guān)臨床研究較少。一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究(EXPECT)對(duì)暴露于奧馬珠單抗的孕婦進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，169名孕婦平均暴露8、8個(gè)月，分娩率為98%?？傮w而言，對(duì)于懷孕人群，奧馬珠單抗暴露并不會(huì)增加其妊娠風(fēng)險(xiǎn)[33]。

　　3．動(dòng)脈血栓事件(ATE)：

　　將所有奧馬珠單抗治療8周以上的隨機(jī)雙盲研究進(jìn)行匯總分析顯示：ATE發(fā)生率(1000人/年)奧馬珠單抗組為2、69，安慰劑組為2、58(比率比為1、13，95%CI為0、24～5、71)[34]。FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)對(duì)2004—2011年發(fā)生的ATE統(tǒng)計(jì)指出，與所有的哮喘治療藥物比較，奧馬珠單抗不增加ATE風(fēng)險(xiǎn)(比值比為1、09，95%CI為0、95～1、24)[35]。此外，另有研究證實(shí)，奧馬珠治療時(shí)，速發(fā)型過敏反應(yīng)、蕁麻疹、嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征均罕見[36]。

　　五、成本效益分析

　　Braunstahl等[37]報(bào)道了經(jīng)奧馬珠單抗治療的876例未控制過敏哮喘患者，隨訪2年內(nèi)，治療前與治療后相比醫(yī)療資源使用率下降，曠工率、曠課率均顯著下降。Lafeuille等[38]也指出，奧馬珠單抗治療的1年內(nèi)，急診留觀率及住院率均顯著下降。eXpeRience研究對(duì)奧馬珠單抗相關(guān)的成本效益的分析結(jié)果顯示，奧馬珠單抗治療前后患者平均哮喘急性發(fā)作次數(shù)降低，分別為3、39次/年和1、07次/年，且奧馬珠單抗治療后患者的生命年(LYs)及質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)分別增加了1、82年和1、46年，其增量成本效益比(ICER)為€38，371/QALY[39]。

　　六、展望

　　大量臨床研究均證實(shí)，在6歲及以上兒童或12歲及以上青少年和成人中，抗IgE治療可以顯著改善中、重度過敏性哮喘癥狀，減少糖皮質(zhì)激素用量和急性發(fā)作，改善患者生命質(zhì)量，而且奧馬珠單抗安全性好，不良反應(yīng)率低，具有較好的成本效益。奧馬珠單抗作為目前唯一的IgE靶向生物制劑，已在全球92個(gè)國(guó)家應(yīng)用?？笽gE治療的療效預(yù)測(cè)因子研究，對(duì)于更準(zhǔn)確的定位適用人群頗具意義。此外，抗IgE在其他過敏性疾病領(lǐng)域也具有廣闊的前景，如過敏性鼻炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)、肥大細(xì)胞增生病、蕁麻疹血管性水腫等。而未來更強(qiáng)、更有效的抗IgE治療藥物(如QGE031)也在研發(fā)中，這無疑將為抗IgE藥物治療哮喘提供更有力的研究數(shù)據(jù)，并有望為今后IgE介導(dǎo)的相關(guān)疾病的治療帶來新的前景[40]。