今年距離人類首次用文字記載肉毒素已經(jīng)快200年了。肉毒素是如何從變質(zhì)香腸的代名詞成為了現(xiàn)代女性（部分男性）保持面部年輕不可言說的秘密？美國陸軍化學(xué)部隊(duì)開發(fā)出來的尖端武器是怎樣成為大S《美容大王》里的“神針”？當(dāng)年900萬美元賣掉的小藥是如何被美國人玩成了年銷售額29億美元的大生意？我們要從有史以來肉毒素被第一次文字記載開始：

　　被詩人發(fā)現(xiàn)的“香腸毒素”

　　1820年，德國一個(gè)小鎮(zhèn)的醫(yī)生JustinusKerner對肉毒素中毒癥狀做了詳細(xì)的描述。根據(jù)毒素來源，他把這種它叫做“香腸毒素”。非常令人敬佩的是，他通過在動(dòng)物和他自己身上做實(shí)驗(yàn)，他發(fā)現(xiàn)這種毒素能夠在不影響感官和精神功能的情況下，阻斷軀干和自主運(yùn)動(dòng)功能，如果大量攝入是可以很快致命的。

　　于是他預(yù)言：這種毒素雖然致命，但一定會被人類用來作為治療疾病的藥物。因此，這個(gè)德國人眼中的浪漫詩集作者，因?yàn)檫@句話，被歷史稱作現(xiàn)代肉毒素治療的先驅(qū)者。

　　75年后，也就是1895年，比利時(shí)有一個(gè)34人出席的葬禮，所有人都吃了一種沒有充分腌制的火腿，結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)被撂倒了：都出現(xiàn)了類似肉毒中毒的麻痹癥狀。

　　細(xì)菌學(xué)教授émilevanErmengem從剩余的火腿上分離并培養(yǎng)出了肉毒桿菌，而且描述了這種細(xì)菌所產(chǎn)生毒素的性狀。

　　很快，歷史進(jìn)入了把歐洲打得一塌糊涂的第一次世界大戰(zhàn)，美國也是參戰(zhàn)國。當(dāng)時(shí)美國食品企業(yè)因?yàn)閼?zhàn)爭和工業(yè)發(fā)展大量生產(chǎn)肉類罐頭，同時(shí)肉毒素中毒的事件卻開始層出不窮，一時(shí)成為市民恐慌、政府關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。1920年，一名瑞士裔美國獸醫(yī)科學(xué)家KarlFriedrichMeyer發(fā)現(xiàn)了加熱可以滅活肉毒素，從而挽救了站在懸崖邊緣美國的罐頭食品工業(yè)。

　　純化、化學(xué)武器和作用機(jī)理

　　時(shí)間進(jìn)入到1928年，加州大學(xué)舊金山分校的HermannSommer博士的團(tuán)隊(duì)純化了肉毒素。A型肉毒素被以穩(wěn)定的酸沉淀形式最先從肉毒桿菌中提煉出來。HermannSommer和上面的KarlFriedrichMeyer是朋友，而且共同研究過傳染病及公共衛(wèi)生問題。

　　第二次世界大戰(zhàn)期間，美國陸軍化學(xué)部隊(duì)（U.S.ArmyChemicalCorps）開始在馬里蘭州研究肉毒素的武器化。肉毒素由“飲食殺手”走向戰(zhàn)場。

　　在化學(xué)部隊(duì)的CarlLamanna和JamesDuff發(fā)現(xiàn)了將肉毒素濃縮并結(jié)晶的技術(shù)。而EdwardJ.Schantz利用這一技術(shù)制作了可供臨床使用的肉毒素制劑。但是大多數(shù)制劑被提供給科研機(jī)構(gòu)和高校的實(shí)驗(yàn)室。

　　1949年，英國劍橋大學(xué)的ArnoldBurgen博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了肉毒素作用機(jī)理：

　　肌肉運(yùn)動(dòng)離不開神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，

　　而肉毒素阻斷神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與自主神經(jīng)癱瘓，麻痹膽堿能支配區(qū)肌肉和骨骼肌。

　　肉毒素是如何被用于人類治療的？

　　肉毒素最開始并不是應(yīng)用在面部以及腿部，而是眼部。當(dāng)時(shí)專注治療斜視（“斗雞眼”）的眼科醫(yī)生，已經(jīng)可以利用肌動(dòng)電流圖（electromyogram）來找到具體是哪一塊肌肉導(dǎo)致了斜視。因?yàn)閭鹘y(tǒng)治療斜視的眼科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高而且需要多次重復(fù)，眼科醫(yī)生們一直在嘗試運(yùn)用注射的方式進(jìn)行治療，他們先后嘗試了：各種麻醉劑、酒精、各種酶、各種拮抗劑，最后還用上了蛇毒，但效果都不理想。

　　最后，受到約翰霍普金斯大學(xué)DanielDrachman用肉毒素給雞注射的實(shí)驗(yàn)啟發(fā)，AlanBScott博士和他的同事將A型肉毒素注射到猴子身上，取得了驚人的效果：只需要幾皮克（10的負(fù)12次方克）的肉毒素就能夠不擴(kuò)散地麻痹目標(biāo)肌肉，而且持續(xù)時(shí)間長，沒有其他副作用。

　　隨后Scott團(tuán)隊(duì)用全力投入A型肉毒素制劑的研發(fā)，他們解決了把肉毒素做成可以藥用的制劑需要解決的一系列技術(shù)問題：凍干、白蛋白緩沖溶液的配制、消毒、確認(rèn)效價(jià)和安全性，現(xiàn)在肉毒素的制備工藝雖然有很大的改進(jìn)，但也基本是這個(gè)流程。

　　Scott博士在1977年為一位斜視病人進(jìn)行了第一例肉毒素注射，從而被認(rèn)定為在人體進(jìn)行肉毒素治療的第一人。隨后Scott博士培訓(xùn)了上百位眼科醫(yī)生利用肌動(dòng)電流圖進(jìn)行注射治療，他把他發(fā)明的A型肉毒素稱之為Oculinum（意思是“眼睛定位器”）。

　　在1978年，Scott注冊了和藥物同名的Oculinum公司來生產(chǎn)和銷售這個(gè)藥物。1982年，Scott博士和小部分醫(yī)生已經(jīng)開始用A型肉毒素對這些疾病進(jìn)行小范圍治療。此后，他還進(jìn)行了第一例斜頸的治療。

　　但當(dāng)時(shí)，還有很多醫(yī)生難以接受肉毒素分子的穩(wěn)定性和特異性，他們不相信把食用后會致命的毒素注射到特定的肌肉會是安全的。

　　新的理念和工具總是需要時(shí)間才能被大多數(shù)人接受，這一點(diǎn)在人類歷史反復(fù)出現(xiàn)，不管被接受是藥物、相對論還是純電動(dòng)汽車。

　　肉毒素是毒還是藥很大程度上是由劑量決定的。在治療時(shí)一般都只需要非常小的劑量，因而大多數(shù)醫(yī)學(xué)專家都認(rèn)為是安全的。肉毒素是人類已知最強(qiáng)的毒素，但人類很快發(fā)現(xiàn)，這也是最有藥用價(jià)值的毒素。

　　漸漸地，在一些特殊病人群里流傳開了“A型肉毒素能夠治療不治之癥”的傳聞。之前無法治療的運(yùn)動(dòng)功能障礙，比如導(dǎo)致功能性失明的眼瞼痙攣在美國各地都慢慢開始出現(xiàn)成功治愈的例子。而斜頸病人也發(fā)現(xiàn)，盡管震顫無法解決，他們的疼痛能夠被肉毒素注射極大地緩解，運(yùn)動(dòng)能力也得到了加強(qiáng)。

　　病人的需求和呼聲推動(dòng)了更多的神經(jīng)科醫(yī)生、整形科醫(yī)生或康復(fù)科醫(yī)生開始小心翼翼的嘗試。他們慢慢嘗試用肉毒素治療中風(fēng)后肌肉痙攣、肌張力失常、和斜頸相關(guān)的肌肉攣縮，對待肉毒素的眼光也開始從不信任變得比較理性。

　　1989年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)在美國市場用Oculinum治療斜視和眼瞼痙攣。

　　兩年后，1991年，美國Allergan(艾爾建)公司以約900萬美元收購Oculinum公司，并將其重新命名為Botox（保妥適）銷售。

　　在當(dāng)時(shí)，艾爾建還是一個(gè)眼科產(chǎn)品公司，主打產(chǎn)品是隱形眼鏡清潔劑和處方眼藥水，每年銷售額只有區(qū)區(qū)500萬美元。艾爾建一開始也只把Botox當(dāng)作一個(gè)很小的特定人群能夠使用的藥物。但實(shí)際上，1991年底，艾爾建就從Botox這一個(gè)藥的銷售上獲得了1300萬美元的收入。這也間接說明，大量醫(yī)生們用Botox可不僅僅是在FDA批準(zhǔn)的項(xiàng)目上。

　　肉毒素怎樣變成了除皺神針？

　　其實(shí)在二十世紀(jì)70年，最先把肉毒素注射到人體上的眼科醫(yī)生AlanB.Scott博士就發(fā)現(xiàn)，他用肉毒素治療斜視病人之后，有些病人會跟他開玩笑說“醫(yī)生，我又來你這里打‘除皺針’咯。”Scott博士2012年接受電視采訪時(shí)說，當(dāng)時(shí)他聽到這種話會一笑了之，但并沒有把病人說的當(dāng)一回事，也沒有認(rèn)真去探究這個(gè)問題。

　　然而，美好的事物總會被有心人發(fā)現(xiàn)，加拿大夫婦Jean和AlastairCarruthers就發(fā)掘了肉毒素消除皺紋的秘密。夫妻倆老婆是眼科醫(yī)生，老公是皮膚科醫(yī)生（這樣的團(tuán)隊(duì)想不發(fā)現(xiàn)啥都難啊～）。1987年，在一次注射肉毒素治療眼瞼痙攣后，老婆Jean發(fā)現(xiàn)患者眉間的皺紋也消失了，于是回家把這個(gè)發(fā)現(xiàn)告訴了老公Alastair。說者無心，聽著有意，皺紋從來都是皮膚科醫(yī)生難以對付的問題。在一系列研究和臨床觀察之后，Carruthers夫婦于1990年在醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表了用A型肉毒素治療眉間紋（川字紋）的研究。

　　Carruthers夫婦的發(fā)現(xiàn)讓肉毒素除皺和在美容方面的應(yīng)用潛力開始進(jìn)入了更多醫(yī)生與艾爾建公司的視野。

　　1998年，DavidE.I.Pyott成為艾爾建公司主席和CEO。

　　Pyott以超乎常人的眼光和激情，推動(dòng)艾爾建開展了一系列研究項(xiàng)目來發(fā)掘Botox消除皺紋的潛力。在艾爾建公司正式的臨床研究中，肉毒素短時(shí)間內(nèi)消除動(dòng)力性皺紋的原理被揭示和證實(shí)。

　　2002年FDA批準(zhǔn)了Botox治療眉間皺紋。這是FDA史無前例地批準(zhǔn)一種純粹用于美容目的藥物上市銷售。

　　在2001年，也就是Botox被正式批準(zhǔn)用于治療皺紋的前一年，Botox銷售額只有區(qū)區(qū)310萬美元。但在2013年，艾爾建公司Botox一個(gè)藥物的銷售收入就接近20億美元?？梢娖浒l(fā)展之迅猛。

　　現(xiàn)在Botox可以治療的面部皺紋除了眉間紋，包括但不限于：

　　抬頭紋

　　魚尾紋

　　而我們亞洲人民最喜歡的則是用它來縮小咬肌，把土氣的盤子臉變成精致的瓜子臉

　　美國人有多愛肉毒素？

　　在這十年多一點(diǎn)的時(shí)間里，美國接受A型肉毒素注射的人數(shù)幾乎是爆發(fā)式增長。從2000年到2015年，肉毒素除皺治療例數(shù)增加了759%，而這一增長趨勢遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有放緩或停止的趨勢。

　　根據(jù)美國整形外科醫(yī)師協(xié)會的數(shù)據(jù)，美國每年有超過630萬例注射治療。全球面部醫(yī)療美容市場在2018年將達(dá)到47億美元，而肉毒素產(chǎn)品一項(xiàng)估計(jì)將達(dá)到29億美元，要記得，當(dāng)年艾爾建收購它只花了不到900萬美元。

　　而且肉毒素變成了美國社會一種文化現(xiàn)象，肉毒素出現(xiàn)在雞尾酒會，出現(xiàn)在辛普森動(dòng)畫，甚至出現(xiàn)在賀年卡上。

　　2008年，欲望都市里的Samantha說出了至今流行在英文社交網(wǎng)絡(luò)的一句話：“比起婚姻，我更相信BOTOX，因?yàn)樗看味紩行А?rdquo;

　　而且美國女性注射肉毒素出現(xiàn)年輕化的趨勢，因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)（當(dāng)然也有醫(yī)藥行業(yè)的鼓吹），20歲后期到30歲左右注射肉毒素對魚尾紋等皺紋出現(xiàn)有一定預(yù)防作用。美國ABC電視臺的一期節(jié)目曾顯示，現(xiàn)在美國肉毒素除皺市場20-29歲人群已經(jīng)占了10%的治療量。

　　你以為只有女性打肉毒素？錯(cuò)，男性用肉毒素的市場也是蓬勃發(fā)展。一開始只是在演藝圈的男明星，后來開始蔓延到華爾街的金融精英，彭博電視臺還做過一期電視節(jié)目報(bào)道這種“午餐時(shí)間美容針”的流行程度。

　　最近的報(bào)道是，因?yàn)楣韫鹊目萍脊鞠矚g雇傭年輕員工，很多中年IT男和互聯(lián)網(wǎng)公司高管也加入了定期注射肉毒素的行列。

　　▲廣告語：“打完Botox，哥感覺自己帥呆了！”

　　美國和其他西方國家的男女精英被肉毒素高性價(jià)比、高安全性、低時(shí)間成本的除皺、抗衰老效果所打動(dòng)。醫(yī)生和制藥公司都非常滿意肉毒素的美容能力、治療的高附加值，以及不斷擴(kuò)大的適應(yīng)癥。2017年1月，肉毒素甚至登上了《時(shí)代周刊》的封面：

　　是不是每個(gè)人對現(xiàn)在肉毒素市場的發(fā)展非常開心呢？或許這不包括A型肉毒素的發(fā)明者Scott博士

　　他在2012年接受美國CBS電視采訪時(shí)說：“我是個(gè)很好的醫(yī)生，不賴的實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家，但不是一個(gè)好商人，畢竟這盤每年超過百億元人民幣的生意，當(dāng)初不到900萬就賣了。（"Iwasaprettygooddoctorandnotabadlabworker,butIwasnotagreatbusinessperson!"）”。