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腫瘤海量遺傳變異顛覆達(dá)爾文過程

摘要:在傳統(tǒng)的達(dá)爾文理論中,少數(shù)有益變異使腫瘤細(xì)胞具有生長優(yōu)勢;隨著時間的推移,這種有益突變將驅(qū)除所有有害的變異。因此,瘤內(nèi)的遺傳多樣性是十分有限的。

海量的遺傳變異“淹沒了”腫瘤治療之效

腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性是癌癥產(chǎn)生抗藥性、轉(zhuǎn)移性的主要原因。腫瘤發(fā)生是體細(xì)胞演化的過程,正如自然群體多樣性一樣,隨機(jī)突變和自然選擇是腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的主要進(jìn)化動力。日本遺傳學(xué)家木村資生指出,大量的遺傳多樣性無法僅用達(dá)爾文自然選擇解釋,繼而他提出中性進(jìn)化理論或非達(dá)爾文進(jìn)化過程。雖然癌癥生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)達(dá)爾文進(jìn)化過程驅(qū)動腫瘤多樣性形成的觀點已經(jīng)根深蒂固,然而傳統(tǒng)觀念很可能大大低估了一個具有百萬甚至上億細(xì)胞數(shù)量的腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和頑強(qiáng)性,從而無法完整系統(tǒng)地認(rèn)識腫瘤內(nèi)部遺傳多樣性的大小和空間分布以及腫瘤轉(zhuǎn)移和抗性產(chǎn)生的能力。

最近,中國科學(xué)院北京基因組研究所和芝加哥大學(xué)合作,通過在一個肝癌切片上切取近300個樣品和近2000倍覆蓋度的基因測序和細(xì)致的數(shù)據(jù)分析,揭示了腫瘤細(xì)胞中遺傳多樣性水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于預(yù)期。研究通過中性模型估算,一個直徑約3.5厘米的腫瘤中攜帶了上億個基因編碼區(qū)的突變,高于以往的估算值幾千倍。由于高度的遺傳多樣性分布在10億甚至更多的腫瘤細(xì)胞群體中,成百上千的突變存在于較大克隆中(大于10000個細(xì)胞的克?。?,而更多的突變只在小于100個細(xì)胞的小克隆中出現(xiàn)。正如研究員吳仲義所強(qiáng)調(diào)的:“由于具有這么多的突變,即使經(jīng)過積極的治療,具有特異突變的腫瘤克隆能夠生存下來的概率是很高的,這些細(xì)胞可以增殖形成新的耐藥性腫瘤克隆。”該成果于11月11日在線發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》。該研究是迄今為止,對腫瘤內(nèi)部多樣性程度最深入和徹底的分析,不但第一次刻畫了腫瘤的空間克隆結(jié)構(gòu),同時通過建立腫瘤細(xì)胞群體遺傳理論第一次對腫瘤的遺傳異質(zhì)性水平進(jìn)行估算。這項研究還揭示了巨大的多樣性在群體中如此迅速和大量的產(chǎn)生,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了達(dá)爾文進(jìn)化過程的估計。這使得在進(jìn)化領(lǐng)域里,從20世紀(jì)80年代開始并持續(xù)了30年的選擇與中性的辯論“突然變得與醫(yī)學(xué)相關(guān)”。

在傳統(tǒng)的達(dá)爾文理論中,少數(shù)有益變異使腫瘤細(xì)胞具有生長優(yōu)勢;隨著時間的推移,這種有益突變將驅(qū)除所有有害的變異。因此,瘤內(nèi)的遺傳多樣性是十分有限的。而這項研究則表明:腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性的演化實質(zhì)上是細(xì)胞水平的非達(dá)爾文過程,在這個過程中,遺傳變異會很快出現(xiàn)并快速累積,因此即使微小的腫瘤都可能具有非常高的遺傳多樣性。該研究并沒有完全否認(rèn)達(dá)爾文選擇力在細(xì)胞水平上的作用,研究員呂雪梅表示,非達(dá)爾文過程可能并不能準(zhǔn)確刻畫(同一或不同器官)不同腫瘤之間的遺傳異質(zhì)性,或從非腫瘤向腫瘤演化的過程。而這項研究通過非達(dá)爾文過程來解釋腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性,使得腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性第一次變得在理論上是可計算的。同時這項研究所估算出的腫瘤的高度遺傳異質(zhì)性也對腫瘤的臨床治療策略提出了明確的指示:高度的遺傳異質(zhì)性表明腫瘤細(xì)胞群體中存在抗性突變的概率很高,因此,為迅速清除腫瘤細(xì)胞通常所采用的化療、放療等殺傷性很強(qiáng)的策略,不但可能失效,甚至由于主要克隆被滅活反而會助長抗性克隆的膨脹和發(fā)展。

腫瘤的發(fā)生本質(zhì)上是進(jìn)化過程,進(jìn)化遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的交叉,無疑會給醫(yī)學(xué)問題帶來更多的啟示和解答。該項目的主要負(fù)責(zé)人吳仲義和呂雪梅表示,以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步展開的理論或?qū)嶒炆系难芯?,將會對臨床有非常重要的影響;同時他們也特別感謝這一次參與到這項研究中的北大腫瘤醫(yī)院的兩位臨床研究人員:田秀云和郝純毅。文章的主要作者包括北京基因組所凌少平、胡正、楊祖玉、楊芳。該研究得到了國家自然與科學(xué)基金委重大研究計劃、中國科學(xué)院先導(dǎo)項目、科技部“973”項目的支持。

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