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非整倍體驅(qū)動癌癥?

摘要:研究人員基于突變模式生成了一個可疑癌基因和抑癌基因列表,發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥驅(qū)動基因比預(yù)期的更多。隨后他們根據(jù)這些基因的缺失或復(fù)制有可能對癌癥形成造成的影響強(qiáng)度將這些可疑基因進(jìn)行了排列。

百年來,科學(xué)家一直無法解釋癌細(xì)胞中染色體數(shù)目異常(非整倍體)的原因。許多人認(rèn)為,非整倍體只是癌癥的一種隨機(jī)副產(chǎn)物。

現(xiàn)在,來自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員想出了一種方法來了解腫瘤中的非整倍體模式,以及預(yù)測在受累染色體中哪些基因有可能是癌癥抑制基因或是促癌基因。他們提出非整倍體是癌癥的驅(qū)動者而不是它的結(jié)果。

這項(xiàng)刊登在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的最新研究提出了,一種關(guān)于癌癥形成的新理論,有可能促成新的治療靶點(diǎn)。

研究人員表示,癌細(xì)胞看起來一團(tuán)混亂,有基因缺失和擴(kuò)增,有染色體增多和丟失,就像有人將一根雷管丟到了細(xì)胞中。這看起來好像是隨機(jī)的,但事實(shí)上以往的研究工作表明,染色體和染色體臂的改變具有特定的模式,這意味著科學(xué)家可以了解這種模式以及它是否或是如何驅(qū)動了癌癥。

而這項(xiàng)研究所做的就是,提出了一種關(guān)于這一運(yùn)作機(jī)制的新理論,然后采用數(shù)學(xué)分析來證實(shí)它。

挖掘答案

從“癌基因革命”至今數(shù)十年來,癌癥研究的焦點(diǎn)都集中在異常激活癌基因或是失活抑癌基因的突變上。對于非整倍體,即整個染色體或染色體臂增加或缺失的影響,一直以來大多未被探究。

研究人員懷疑,非整倍體在癌癥中發(fā)揮了重要的作用,因?yàn)槿旧w丟失或增加有可能影響了與腫瘤相關(guān)過程,如細(xì)胞分裂和DNA修復(fù)有關(guān)的一些基因。

Cell:非整倍體驅(qū)動癌癥?

為了驗(yàn)證他們的假設(shè),研究人員開發(fā)了一種叫做TUSONExplorer的計算機(jī)程序。利用這一程序分析了三個現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中8200多對癌組織和正常組織樣品的基因組序列數(shù)據(jù)。

研究人員基于突變模式生成了一個可疑癌基因和抑癌基因列表,發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥驅(qū)動基因比預(yù)期的更多。隨后他們根據(jù)這些基因的缺失或復(fù)制有可能對癌癥形成造成的影響強(qiáng)度將這些可疑基因進(jìn)行了排列。

此后,研究人員觀測了這一可疑基因通常出現(xiàn)在染色體的位置。他們發(fā)現(xiàn),染色體中抑癌基因或癌基因的數(shù)量,與癌癥中整條染色體或部分染色體缺失或復(fù)制的頻率有關(guān)。抑癌基因集中且旁邊的癌基因和生存必需基因數(shù)量較少的地方,更多發(fā)生染色體缺失。與之相反,癌基因集中且抑癌基因較少的地方則更多發(fā)生染色體復(fù)制。

當(dāng)研究人員將基因能力考慮在內(nèi)時,相關(guān)性變得更強(qiáng)。一組高能力的抑癌基因比一組低能力的抑癌基因更有可能發(fā)生染色體缺失。

數(shù)量影響

自1971年以來,標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤抑制模型認(rèn)為,癌癥是由于“二次打擊”級聯(lián)事件,即基因的兩個拷貝先后發(fā)生突變所引起。研究人員認(rèn)為,僅需要通過非整倍體丟失或是獲得基因的一個拷貝同樣可以影響腫瘤生長。一些癌癥驅(qū)動基因單獨(dú)而言能力較低,但當(dāng)多個這樣的基因發(fā)生缺失或擴(kuò)增時,可以累加產(chǎn)生巨大的影響。

有專家指出,這是一項(xiàng)了不起的研究。這些新算法鑒別出了一些腫瘤抑制基因和癌基因,極好地解釋了癌細(xì)胞中非整倍體的進(jìn)化機(jī)制,并且認(rèn)識到許多不同基因的活性同時發(fā)生微妙的改變可以促成腫瘤,是一個令人興奮且有趣的假說。這些研究結(jié)果或許還可以解答長期以來存在的一個問題:非整倍體是癌癥的原因還是結(jié)果?使得研究人員能夠自由地去探究這一機(jī)制問題。

研究人員表示,非整倍體驅(qū)動了癌癥,而不僅僅是它的結(jié)果?;蛲蛔?、重排和表達(dá)改變等其他一些事件也很重要。研究人員計劃下一步收集實(shí)驗(yàn)證據(jù)來支持他們的數(shù)學(xué)結(jié)果。這包括要驗(yàn)證一些新預(yù)測的腫瘤抑制基因和癌基因,以及制造出一些缺失和擴(kuò)增,看看它們有沒有他們認(rèn)為的特性。

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