用外泌體抑制KRAS突變治療胰腺癌

2017-06-18 來源：上海東方醫(yī)院腫瘤科標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：人體中幾乎所有的細胞都會分泌和吸收只有幾納米大小的外泌體。外泌體在所有的體液中都能被發(fā)現(xiàn)，據(jù)估計，人體中外泌體的數(shù)量是細胞數(shù)量的1000倍。

　　許多已知的致癌基因并不是一個好的藥物靶點，這可能由很多原因導致，比如說沒有理想的小分子結合部位，或者藥物可能同時抑制與其相似的其它蛋白的功能而導致副作用。其中一個很好的例子就是胰腺癌中常見的KRAS突變基因。胰腺癌是一種非常兇險的癌癥，死亡率極高，但是又沒有有效的藥物。研究顯示超過90%的胰腺癌帶有KRAS突變，KRAS突變不僅能引發(fā)癌癥，還能加速腫瘤生長和轉移。

　　令人遺憾的是，KRAS蛋白是一個“不可成藥”的靶點，許多尋找靶向藥物的嘗試都失敗了。近來RNA干擾（RNAi）技術的發(fā)展給癌癥靶向治療又帶來的新希望。使用小分子RNA可以選擇性地阻止致癌基因的表達，同時又不影響正?；虻墓δ埽碚撋鲜且环N理想的靶向治療方法。不過，由于RNA分子的高度不穩(wěn)定性，如何將RNA送到腫瘤是一個新難題。研究者嘗試了病毒、脂質體、納米顆粒都多種手段，卻遭遇了運送效率低，以及引起免疫反應導致載體被清除出系統(tǒng)等問題。

　　最近，來自美國得克薩斯州安德森癌癥中心（MDAndersonCancerCenter）的科學家們發(fā)明了一種新的運送RNAi的方法，這種方法利用了一種細胞天然產(chǎn)生的囊泡，稱之為外泌體（exosome）。通過外泌體成功地將針對KRAS突變的RNAi分子送到了腫瘤細胞中，并在小鼠模型中取得了很好的抗癌效果。這項研究發(fā)表在了最近的《自然》雜志上。

　　人體中幾乎所有的細胞都會分泌和吸收只有幾納米大小的外泌體。外泌體在所有的體液中都能被發(fā)現(xiàn)，據(jù)估計，人體中外泌體的數(shù)量是細胞數(shù)量的1000倍。外泌體可以在細胞之間運送各種生物大分子，諸如DNA、RNA、蛋白質和脂質等，這是細胞之間互相聯(lián)系的一種手段。外泌體根據(jù)其表面不同的蛋白，能夠靶向不同的細胞，因此是一種理想運送藥物的載體。

　　在這項研究中，美國科學家們首先發(fā)現(xiàn)外泌體上表達的CD47蛋白能夠發(fā)出“不要吃我”的信號，有效抑制循環(huán)系統(tǒng)中的單核細胞對分泌體的吞噬作用。他們通過基因工程專門制造了帶有CD47的外泌體，使得外泌體在循環(huán)系統(tǒng)中能夠存在更長的時間，大大提高了運送藥物的效率。隨后他們發(fā)現(xiàn)，KRAS突變使得胰腺癌細胞的巨胞飲作用增強，增強的巨胞飲作用恰好加快了癌細胞接受外泌體的速度，同時CD47的存在不會影響巨胞飲作用。這一現(xiàn)象使得運送藥物的外泌體更易被癌細胞吸收，從而降低了其產(chǎn)生副作用的可能。

　　基于這兩項發(fā)現(xiàn)，科研人員生產(chǎn)了一種被命名為iExosome的外泌體，它表面帶有CD47，內含針對KRASG12D突變的小干擾RNA（siRNA）或短發(fā)卡RNA（shRNA）分子。在兩種不同的胰腺癌小鼠模型，包括PANC-1細胞異體移植模型和帶KRAS突變的小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，iExosome將小RNA分子送入了腫瘤細胞，有效地抑制了腫瘤的生長。接受iExosome治療的小鼠在200天后的平均生存率超過80%，而沒有接受治療的小鼠在200天的存活率為0%。

　　這項來自于安德森癌癥中心RaghuKalluri博士實驗室的基于外泌體的技術平臺，以及iExosome這個針對KRAS突變胰腺癌的候選藥物，已經(jīng)授權給了位于美國馬薩諸塞州劍橋的新創(chuàng)生物技術公司CodiakBiosciences。Codiak在2015年由ARCHVenture和FlagshipPioneeing等多家投資機構聯(lián)合創(chuàng)建，致力于開發(fā)基于外泌體的新藥。

　　Codiak總裁兼首席執(zhí)行官DouglasWilliams博士表示：“Kalluri博士團隊發(fā)表的這項研究突出展示了外泌體作為治療方式的潛力。成功靶向KRAS突變并在胰腺癌小鼠模型中看到的強大療效只是其中的一個例子。Codiak正在繼續(xù)拓展這些重要的發(fā)現(xiàn)。“

　　我們希望外泌體研究繼續(xù)迅速發(fā)展，早日為胰腺癌和其它疾病患者帶來新藥。

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