譫妄是住院患者治療期間常見(jiàn)且重要的并發(fā)癥，而抗生素相關(guān)性腦?。ˋAE）是住院患者精神狀態(tài)改變的一種未獲充分認(rèn)識(shí)的原因。本文將對(duì)AAE的臨床、影像及電生理特點(diǎn)等進(jìn)行全面綜述。

　　概述

　　譫妄在住院患者和重癥監(jiān)護(hù)患者中的發(fā)生率分別高達(dá)50%和80%。有研究表明，譫妄的發(fā)生，不僅與患者的住院天數(shù)增加和院內(nèi)并發(fā)癥增多相關(guān)，還會(huì)增加患者轉(zhuǎn)診至長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)的比例、再住院率、后續(xù)的認(rèn)知功能障礙和生活依賴率、住院風(fēng)險(xiǎn)及其一年后的死亡率等。因此，人們一直在為譫妄的識(shí)別和防治而努力，期望能改善患者的預(yù)后并降低其醫(yī)療費(fèi)用。

　　雖然藥物常被看作是譫妄的一種可逆性原因，但抗生素在其發(fā)病方面的作用還沒(méi)有得到充分的認(rèn)識(shí)。據(jù)報(bào)告，抗生素導(dǎo)致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）不良反應(yīng)的幾率一般少于1%，且譫妄只占其中很小的比例。但最近一項(xiàng)針對(duì)100例危重患者所進(jìn)行的回顧性研究顯示，與第四代頭孢菌素類藥物頭孢吡肟相關(guān)的腦病發(fā)生率高達(dá)15%，這提示AAE可能被低估。

　　由于接受抗生素治療的患者往往有多種潛在原因可影響其認(rèn)知功能，再加上描述AAE臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)僅限于病例報(bào)告和小型研究，所以認(rèn)定譫妄的原因存在很大的挑戰(zhàn)。為了明確與特定抗生素類別和某種抗生素相關(guān)性腦病的具體臨床特點(diǎn)、腦電圖改變、及影像學(xué)結(jié)果，本文全面復(fù)習(xí)了有關(guān)的AAE病例報(bào)告。

　　基線特征和危險(xiǎn)因素

　　基線腎功能不全多見(jiàn)，頭孢菌素類藥物相關(guān)性腦病尤為常見(jiàn)；基線肝功能障礙和精神異常史較少見(jiàn)。

　　AAE的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

　　精神錯(cuò)亂

　　精神錯(cuò)亂被定義為存在妄想或幻覺(jué)，在所有患者中的出現(xiàn)率為47%，并且在磺胺類（68%）、喹諾酮類（67%）、大環(huán)內(nèi)酯類（63%）、和普魯卡因青霉素（68%）等藥物相關(guān)性腦病中最為常見(jiàn)。但精神錯(cuò)亂在頭孢菌素類（13%）和甲硝唑（24%）相關(guān)性腦病患者中較少見(jiàn)。

　　癇性發(fā)作

　　所有患者中的出現(xiàn)率為14%，并以青霉素（作為一種單獨(dú)的抗生素，38%）和頭孢菌素類（35%）藥物相關(guān)性腦病最常見(jiàn)。對(duì)于抗分枝桿菌類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和甲硝唑相關(guān)的AAE，報(bào)告伴有癇性發(fā)作者≤10%。54%的頭孢菌素類相關(guān)性腦病的癇性發(fā)作為非痙攣性的，而報(bào)告的其他癇性發(fā)作，在臨床上幾乎都很明顯（僅有2例喹諾酮類藥物相關(guān)性腦病為非痙攣性癇性發(fā)作）。

　　肌陣攣

　　所有患者中的出現(xiàn)率為15%，且在青霉素（71%）和頭孢菌素類（41%）藥物相關(guān)性腦病中最常見(jiàn)；但在其他類別抗生素相關(guān)性腦病中較罕見(jiàn)（≤10%）。小腦癥狀（被定義為存在共濟(jì)失調(diào)或辨距障礙）見(jiàn)于約5%的患者，且以甲硝唑相關(guān)性腦病最常見(jiàn)（48%），而在其他類別抗生素相關(guān)性腦病中的報(bào)告率＜6%。

　　語(yǔ)言障礙

　　在所有患者中的出現(xiàn)率為3%，且在頭孢吡肟相關(guān)性腦病中最常見(jiàn)（其中27%的AAE伴有失語(yǔ)）。

　　小腦綜合征

　　應(yīng)該指出的是，鑒于甲硝唑神經(jīng)毒性所致的小腦綜合征已有很好的描述，本文沒(méi)有納入那些不伴有腦病的甲硝唑相關(guān)小腦毒性表現(xiàn)的患者

　　AAE的發(fā)生和消失時(shí)間

　　各種AAE明顯出現(xiàn)的中位數(shù)時(shí)間是在用藥5天之后，但異煙肼和甲硝唑?qū)儆诶?，其從開(kāi)始用藥到出現(xiàn)腦病的平均時(shí)間約為3周。

　　AAE的發(fā)病時(shí)間具有很大差異，其既可以為首劑效應(yīng)，也可能在開(kāi)始治療后數(shù)月才出現(xiàn)。在停用藥物后，大多數(shù)類別抗生素相關(guān)性譫妄的中位數(shù)消失時(shí)間為5天以內(nèi)，但甲硝唑的這一時(shí)間則為13天。

　　AAE的輔助檢查

　　影像學(xué)檢查

　　所有甲硝唑相關(guān)性腦病患者的腦部MRI均存在異常，但除1例獲得性肉堿缺乏癥患者的頭孢妥侖酯毒性外，其它腦部患者的該項(xiàng)檢查均為正常。甲硝唑相關(guān)神經(jīng)毒性的典型MRI改變是小腦齒狀核部位出現(xiàn)T2高信號(hào)，并伴有不同程度的腦干、胼胝體或其他部位受累（圖1）。一例孤立的頭孢托侖酯毒性報(bào)告顯示，患者的雙側(cè)額葉皮質(zhì)存在T2高信號(hào)。

　?。ˋ）液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列顯示雙側(cè)小腦深部核團(tuán)的特征性高信號(hào)。

　　（B）擴(kuò)散加權(quán)成像顯示甲硝唑毒性患者的胼胝體壓部存在擴(kuò)散受限。

　?。–）表觀擴(kuò)散系數(shù)序列。

　　在腦CT檢查方面，除了1例甲硝唑毒性患者存在小腦低密度改變、1例伴有全身性癇性發(fā)作且腦電圖（EEG）存在癇樣放電的亞胺培南毒性患者，存在左側(cè)丘腦低密度改變之外，其它患者的該項(xiàng)檢查均未見(jiàn)異常。

　　腦電圖

　　在進(jìn)行了腦電圖（EEG）檢查的AEE患者中，有70%的EEG顯示為異常。但做過(guò)該項(xiàng)檢查的頭孢菌素類藥物相關(guān)性腦病患者的EEG，幾乎都有異常（95%）。EEG異常在青霉素（83%）、環(huán)丙沙星（83%）、異煙肼（69%）相關(guān)性腦病中也較常見(jiàn)，但由于AEE患者進(jìn)行EEG檢查者很少，所以限制了其結(jié)果的解釋。

　　患者最常見(jiàn)的EEG異常是非特性的腦病征象，如緩慢的廣泛性周期性放電并伴有三相波。在進(jìn)行過(guò)EEG檢查的腦病患者中，有28%的EEG顯示有癇樣放電或癇性發(fā)作，其中包括55%的頭孢菌素類、44%的喹諾酮類和40%的青霉素相關(guān)性腦病，但沒(méi)有1例為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、甲硝唑、或磺胺類藥物相關(guān)性腦病。

　　頭孢吡肟的毒性

　　頭孢吡肟是唯一一種具有10例以上毒性發(fā)作期間血藥濃度和詳細(xì)臨床表現(xiàn)報(bào)告的抗生素。來(lái)自制造商報(bào)告的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和美國(guó)食品和藥品管理局的資料都顯示，依據(jù)劑量不同，頭孢吡肟在健康個(gè)體血清中的谷濃度水平一般是在0.2~1.1mg/L之間。但其在毒性發(fā)作期間的中位數(shù)血清濃度為38mg/L（13例報(bào)告患者的濃度范圍為15-284mg/L）。2例患者還進(jìn)行了毒性發(fā)作期間的CSF內(nèi)頭孢吡肟水平檢測(cè)，其結(jié)果分別為2.4mg/L（對(duì)應(yīng)的血清濃度為81mg/L）和18mg/L（對(duì)應(yīng)的血清濃度為284mg/L）。一項(xiàng)評(píng)估頭孢吡肟谷水平與其神經(jīng)毒性關(guān)系的研究顯示，當(dāng)谷濃度水平為22mg/L時(shí)，患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的概率為50%。

　　抗生素和AAE的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

　　所有類別抗生素類的中位數(shù)Naranjo量表評(píng)分為4，提示所描述的相關(guān)性在大多數(shù)患者中都是可能的?；颊叩闹形粩?shù)Naranjo量表評(píng)分較低，是因?yàn)楦鶕?jù)定義，所有納入分析的報(bào)告病例都有一種不能完全排除為腦病潛在原因的活動(dòng)性感染。假如將這種嚴(yán)格的評(píng)分規(guī)則放松為非CNS感染，則其中位數(shù)得分將是5，提示其存在很可能的關(guān)聯(lián)。

　　AAE的臨床表型

　　基于以上的數(shù)據(jù)，AAE在臨床癥狀、時(shí)間演化和實(shí)驗(yàn)室異常方面有3種不同的臨床表型。本文將其歸類為1型、2型和3型AAE。這些臨床表型不僅有利于改善特定抗生素相關(guān)性AAE的診斷與識(shí)別，還能為理解不同抗生素所致腦病的潛在病理生理機(jī)制，提供臨床依據(jù)。

　　1型：在抗生素開(kāi)始應(yīng)用數(shù)日內(nèi)發(fā)病，常伴有肌陣攣或癇性發(fā)作，EEG異常，MRI正常，并可在停藥數(shù)日內(nèi)緩解。其是青霉素（作為一個(gè)單獨(dú)的抗生素）和頭孢菌素類藥物相關(guān)性腦病較常見(jiàn)的臨床類型；也是腎功能不全背景下，報(bào)告最多的頭孢菌素類藥物相關(guān)性腦病的臨床表型。

　　2型：在抗生素開(kāi)始應(yīng)用數(shù)日內(nèi)發(fā)病，常伴有精神錯(cuò)亂，癇性發(fā)作和EEG異常（通常為非特異性改變，而不是癇性改變）均罕見(jiàn)，MRI正常，并可在停藥數(shù)日內(nèi)緩解。其是普魯卡因青霉素、磺胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關(guān)性腦病的常見(jiàn)臨床表型。

　　3型：僅見(jiàn)于甲硝唑相關(guān)性腦病，其特點(diǎn)是在開(kāi)始用藥數(shù)周后發(fā)病，常有小腦功能障礙，癇性發(fā)作和EEG異常均罕見(jiàn)，且后者多無(wú)特異性，此外，還有廣泛性腦部MRI異常。

　　異煙肼相關(guān)腦病：異煙肼相關(guān)性腦病不能明確適合上述任何一種類型，其發(fā)病時(shí)間與甲硝唑類似，可為用藥后數(shù)周或數(shù)月，精神錯(cuò)亂常見(jiàn)，而癇性發(fā)作罕見(jiàn)；EEG異常多見(jiàn)，但同樣缺乏特異性。本文沒(méi)有將異煙肼過(guò)量所致的毒性反應(yīng)納入分析，而其過(guò)量所致的腦病，一般發(fā)病很快且常有癇性發(fā)作。

　　藥代動(dòng)力學(xué)和患者特異性因素

　　患者的特征，如年齡、腎功能衰竭、預(yù)先存在的腦部疾病（如帕金森病、卒中或頭部外傷）也可增加一些抗生素（而不是所有抗生素）相關(guān)性神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　腎功能不全可以增加抗生素神經(jīng)毒性的機(jī)制，不僅與血清中抗生素濃度的增加有關(guān)，也與其所致的蛋白尿?qū)е禄颊哐宓鞍姿浇档秃涂股厣锢枚仍黾佑嘘P(guān)。腎功能不全患者因蛋白尿所致的血清蛋白水平下降，還能降低蛋白質(zhì)的糖基化和氨甲酰化，進(jìn)而改變血腦屏障的完整性，并增加抗生素在CNS中的濃度。腎功能不全患者使用的鐵、鈣和鋁補(bǔ)充劑，還可以增加某些抗生素（如喹諾酮類藥物）的胃腸道吸收。

　　小結(jié)

　　AAE是住院患者精神狀態(tài)改變的一種未獲充分認(rèn)識(shí)的原因。應(yīng)用抗生素后出現(xiàn)譫妄的所有患者均應(yīng)考慮AAE的可能。雖然AAE的臨床表現(xiàn)多種多樣，但基本可分為與特定抗生素和獨(dú)特神經(jīng)毒性病理生理機(jī)制相關(guān)的3種主要臨床綜合征。

　　隨著對(duì)于AAE認(rèn)識(shí)的增加，將有助于早期停用致病藥物，減少患者處于譫妄狀態(tài)的時(shí)間，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。