接受精神科藥物治療的患者發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)升高,而多重用藥可能進(jìn)一步提升風(fēng)險(xiǎn)。另外,存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的藥物與患者個(gè)體因素之間可發(fā)生協(xié)同作用,更凸顯了謹(jǐn)慎制定治療方案的重要性。
患者為一名52歲白人女性,罹患雙相障礙Ⅰ型,接受社區(qū)提供的藥物管理及服藥依從性綜合服務(wù)。該患者每天吸煙一包,有酗酒史;無(wú)過(guò)敏史及心臟傳導(dǎo)異常史。
最近一次精神科住院治療的入院檢查中,心電圖(ECG)提示患者的QTc間期達(dá)到507ms。用藥方案為:氟哌啶醇肌肉注射200mg,每3周1次;雙丙戊酸鈉緩釋片500mg,每日1次;氟伏沙明片50mg,每日1次;羥嗪50mg,每日1次;曲馬多片50mg,每日4次;唑吡坦10mg,每日睡前1次。
該患者接受的是典型的住院患者治療方案。患者本人具備QTc間期延長(zhǎng)的多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,包括女性、酗酒史、吸煙習(xí)慣等。雖然上述藥物在單獨(dú)使用時(shí)均無(wú)顯著延長(zhǎng)QT間期的作用,但合并用藥升高了風(fēng)險(xiǎn)。基線(xiàn)QT間期507ms也是心律失常的高危因素。
雖然藥物治療成功緩解了精神癥狀,但由于基線(xiàn)QT間期顯著延長(zhǎng),MF在住院期間需接受心臟監(jiān)測(cè)。
QT間期
精神科藥物,如抗精神病藥及抗抑郁藥,均可引起不同程度的心室復(fù)極延遲。精神科患者共病軀體合并癥及物質(zhì)使用障礙的情況并不少見(jiàn),常需聯(lián)合用藥,多個(gè)危險(xiǎn)因素可能同時(shí)存在,需要多加小心。
QT間期反映了心室肌從開(kāi)始除極到復(fù)極的時(shí)長(zhǎng)(上圖),為QRS波群開(kāi)始到T波結(jié)束的時(shí)間。用藥期間,QT間期延長(zhǎng)是心臟傳導(dǎo)阻滯的標(biāo)志,具有特別的意義。由于QT間期受心率影響較大,故常使用校正QT間期(QTc)間期,即心率為60次/分鐘的QT間期。男性與女性的QT間期大致相當(dāng)(男性<420ms,女性<430ms)。
QT間期是判斷心臟動(dòng)作電位的可靠值,可簡(jiǎn)便地通過(guò)ECG測(cè)量。動(dòng)作電位紊亂是預(yù)測(cè)心臟急癥的關(guān)鍵因素,故QTc常用于臨床監(jiān)測(cè)。QTc間期延長(zhǎng)至超過(guò)500ms時(shí)存在TdP風(fēng)險(xiǎn),須立即干預(yù)。
另外,JT間期是判斷心室復(fù)極情況的良好指標(biāo)。藥物引起QTc間期延長(zhǎng)時(shí)延緩了心室復(fù)極,增加了折返性心律失常的風(fēng)險(xiǎn),如尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP),可在JT間期觀察到。目前研究未報(bào)告JT間期值,但包括該值在內(nèi)的未來(lái)研究將有助于醫(yī)生判斷TdP風(fēng)險(xiǎn)。
藥理學(xué)因素
精神藥物導(dǎo)致QT延長(zhǎng)的機(jī)制與抑制鉀離子從胞內(nèi)流向胞外有關(guān)。在聯(lián)合用藥時(shí),多種精神藥物抑制了過(guò)多鉀離子通道,從而導(dǎo)致復(fù)極性心律失常。hERG基因負(fù)責(zé)編碼鉀離子通道,基因組研究已確定該基因組變異與藥物相關(guān)QTc延長(zhǎng)有關(guān),罕見(jiàn)變異型將提升藥物引發(fā)TdP的風(fēng)險(xiǎn)。目前已有三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),患者特定的基因型可導(dǎo)致藥物代謝的改變。因此,基因篩查可幫助指導(dǎo)用藥。由于患者個(gè)體差異與藥物特性之間廣泛而復(fù)雜的相互作用,選擇精神藥物應(yīng)基于患者個(gè)體因素慎重考慮。
用藥時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估治療是否恰當(dāng),以及額外心臟監(jiān)測(cè)的必要性,每一患者應(yīng)個(gè)體化分析。QTc延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括但不限于:年齡≥65歲、女性、存在心臟疾病或異常、電解質(zhì)紊亂、并發(fā)精神障礙、血藥濃度過(guò)高等。合并癥如物質(zhì)濫用(包括酒精)對(duì)QT間期延長(zhǎng)有協(xié)同作用,可能會(huì)增加心臟急癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
抗抑郁藥
TCAs
三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)可阻斷鈉、氯及鉀離子通道,通過(guò)增寬QRS引起QTc延長(zhǎng)。
▲阿米替林、多慮平、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林均可引起QT間期延長(zhǎng)。
▲馬普替林導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)最為顯著,長(zhǎng)達(dá)17ms。
▲氯丙咪嗪引起QTc延長(zhǎng)的效應(yīng)較輕微。
以上藥物均可誘發(fā)TdP??紤]到此類(lèi)藥物潛在的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥禁用于有心血管合并癥的患者。
SSRIs
SSRIs的應(yīng)用較TCAs更為普遍。SSRIs帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴(lài)性,超治療劑量使用或可引發(fā)QTc延長(zhǎng)。
▲西酞普蘭由于其降解活性產(chǎn)物二去甲基西酞普蘭對(duì)CYP2D6的毒性效應(yīng)而廣受爭(zhēng)議。目前FDA建議,西酞普蘭每日最高劑量為40mg,此劑量可能過(guò)于保守。目前針對(duì)單用西酞普蘭是否為QTc延長(zhǎng)高危因素的研究結(jié)果并不一致。
▲FDA對(duì)西酞普蘭的劑量限制并未擴(kuò)展至艾司西酞普蘭,該藥與舍曲林分別可延長(zhǎng)QT間期7ms和3ms。
▲當(dāng)患者存在獨(dú)立危險(xiǎn)因素時(shí),氟西汀導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較高,但并未觀察到該藥與QTc延長(zhǎng)直接相關(guān)。
▲尚未發(fā)現(xiàn)帕羅西汀與QTc延長(zhǎng)有關(guān)。
▲有趣的是,氟伏沙明可導(dǎo)致QTc縮短5ms。
其他
▲維拉佐酮是一種5-HT激動(dòng)/拮抗劑。目前尚未發(fā)現(xiàn)其與心電圖異常有關(guān);然而,該藥對(duì)細(xì)胞色素P450的強(qiáng)抑制作用可能導(dǎo)致血藥濃度高于治療劑量。
▲尚未發(fā)現(xiàn)去甲文拉法辛可引起顯著的QT延長(zhǎng),但尚需開(kāi)展進(jìn)一步研究,以探討該藥與其他抗精神病藥聯(lián)用時(shí)的安全性及有效性。
▲尚未發(fā)現(xiàn)度洛西汀與QTc延長(zhǎng)有關(guān)。由于潛在的心臟毒性(cardiotoxicity),文拉法辛應(yīng)避免用于心血管疾病患者。
▲尚未發(fā)現(xiàn)新型藥物如左旋米那普侖及米那普侖對(duì)心臟復(fù)極有顯著影響。由于證據(jù)有限,仍需進(jìn)一步研究支持。
▲尚未發(fā)現(xiàn)安非他酮與QTc延長(zhǎng)有關(guān)。
▲米氮平可引起QTc延長(zhǎng)約3ms,超劑量使用時(shí)上述效應(yīng)更為顯著。
▲曲唑酮具有輕微的QTc延長(zhǎng)作用,在超劑量時(shí)較為明顯。
抗精神病藥
經(jīng)典抗精神病藥
▲吩噻嗪類(lèi)藥:與其他抗精神病藥相比,潛在致心律失常風(fēng)險(xiǎn)更高,更易誘發(fā)TdP。其中,硫利達(dá)嗪致QT延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)最高。使用該類(lèi)藥時(shí)應(yīng)仔細(xì)評(píng)估現(xiàn)有的危險(xiǎn)因素。低效價(jià)抗精神病藥(如氯丙嗪)對(duì)QT間期延長(zhǎng)的作用呈劑量依賴(lài)性(僅在高劑量時(shí)可能誘發(fā)TdP)。使用硫利達(dá)嗪及氯丙嗪時(shí)建議監(jiān)測(cè)QT間期。
▲高效價(jià)抗精神病藥:如氟哌啶醇,靜脈注射時(shí)QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)尤高。其他高效價(jià)抗精神病藥如匹莫齊特及氟奮乃靜均可引起QTc顯著延長(zhǎng)。丁酰苯類(lèi)藥氟哌利多也可引起QTc延長(zhǎng),在與其他已知可引起QTc延長(zhǎng)的藥物聯(lián)合使用時(shí),更應(yīng)密切關(guān)注。另外,匹莫齊特及氟哌利多可誘發(fā)TdP。
▲老年患者使用任何藥物時(shí)均存在QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論使用何種藥物,這一群體均應(yīng)接受QT間期的監(jiān)測(cè)。
非典型抗精神病藥
非典型抗精神病藥引起QTc延長(zhǎng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)較低,但風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。
▲齊拉西酮可導(dǎo)致顯著的QTc延長(zhǎng),長(zhǎng)期使用或引起QTc延長(zhǎng)達(dá)20ms。該藥引起復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)的作用呈劑量相關(guān)性。
▲奧氮平及利培酮即便是在單獨(dú)或低劑量使用時(shí)(奧氮平<20mg,利培酮<4mg),也可能引起輕微QTc延長(zhǎng)。
▲魯拉西酮引起QTc延長(zhǎng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)與奧氮平相仿,但試驗(yàn)樣本量較小,仍需進(jìn)一步研究支持。
▲喹硫平可引起QTc延長(zhǎng)并導(dǎo)致TdP。
▲阿塞那平單獨(dú)治療時(shí)不會(huì)引起QTc延長(zhǎng)超過(guò)500ms,然而與喹硫平同時(shí)使用時(shí)則可能造成QT間期延長(zhǎng)。
▲奧氮平、利培酮及喹硫平引起QTc延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)均低于硫利達(dá)嗪。
▲已有數(shù)據(jù)顯示,伊潘立酮及帕利哌酮導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)同樣不容忽視。研究報(bào)告稱(chēng),伊潘立酮治療可能造成約9ms的QTc延長(zhǎng),而與帕羅西汀聯(lián)合使用時(shí)延長(zhǎng)可達(dá)15.4ms。聯(lián)用時(shí),帕羅西汀及酮康唑等對(duì)CYP2D6及CYP3A4的強(qiáng)抑制作用可顯著升高伊潘立酮或帕利哌酮的血藥濃度,進(jìn)而引發(fā)QT間期延長(zhǎng)。
▲由于存在致心肌炎及心肌病的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),氯氮平在治療中須謹(jǐn)慎使用。鑒于其延長(zhǎng)QT間期的效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性,進(jìn)而與引發(fā)TdP有關(guān),在治療中常被作為最后選擇。
生活方式因素
物質(zhì)使用障礙
▲相比于單獨(dú)使用酒精或可卡因,兩者同時(shí)使用可產(chǎn)生可卡乙堿,進(jìn)而導(dǎo)致協(xié)同的心臟毒性。醫(yī)生在開(kāi)藥時(shí)應(yīng)了解這些可能加劇心血管風(fēng)險(xiǎn)的因素。
▲已證實(shí),慢性攝入酒精可引起心臟損傷。
▲酒精代謝產(chǎn)物毒性物質(zhì)乙醛可使自主神經(jīng)系統(tǒng)受損,引發(fā)QT間期延長(zhǎng)。
▲酒精依賴(lài)患者的電解質(zhì)紊亂可引發(fā)QTc延長(zhǎng),進(jìn)而導(dǎo)致心律失常。
▲酒精與TCAs存在相互作用,急性攝入酒精會(huì)抑制TCAs代謝,升高血藥濃度,進(jìn)而引發(fā)藥物過(guò)量。
▲肝功能受損時(shí),由于代謝活動(dòng)降低,可能升高不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
▲使用抗精神病藥物時(shí),應(yīng)考慮酒精對(duì)QTc延長(zhǎng)的影響。
煙草
精神病患者吸煙比例較高,應(yīng)提倡戒煙。煙草煙霧的成分是QTc延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能升高心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。尼古丁具有潛在改變細(xì)胞色素P450代謝的風(fēng)險(xiǎn),從而延長(zhǎng)QT間期(此作用尚未于人類(lèi)模型中證實(shí))。
對(duì)于飲食控制與運(yùn)動(dòng)加服二甲雙胍或磺脲類(lèi)藥物未能滿(mǎn)意控制血糖水平的2型糖尿病患者。
健客價(jià): ¥9.9用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度-中度原發(fā)性高血壓。本品不適用高血壓的初始治療。
健客價(jià): ¥39用于急性閉角型青光眼,慢性閉角型青光眼,開(kāi)角型青光眼,繼發(fā)性青光眼等。本品可與其他縮瞳劑、β受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、擬交感神經(jīng)藥物或高滲脫水劑聯(lián)合用于治療青光眼。檢眼鏡檢查后可用本品滴眼縮瞳以抵消睫狀肌麻痹劑或擴(kuò)瞳藥的作用。
健客價(jià): ¥9用于緩解過(guò)敏性鼻炎有關(guān)的癥狀,如噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞以及眼部癢及燒灼感??诜幬锖?,鼻和眼部癥狀及體征得以迅速緩解。亦適用于緩解慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病及其他過(guò)敏性皮膚病的癥狀及體征。
健客價(jià): ¥34.5纈沙坦適用于各類(lèi)輕至中度高血壓,尤其適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者。
健客價(jià): ¥30抗病毒藥。用于單純皰疹性角膜炎。
健客價(jià): ¥6軟堅(jiān)散結(jié),活血化瘀,扶正固本。用于子宮肌瘤(肌壁間、漿膜下)氣滯血瘀證,癥見(jiàn)經(jīng)期延長(zhǎng),經(jīng)量過(guò)多,經(jīng)色紫暗有塊,小腹或乳房脹痛等。
健客價(jià): ¥28適用于單純皰疹病毒性角膜炎。
健客價(jià): ¥6高血壓及心絞痛。
健客價(jià): ¥16滋陰潛陽(yáng),祛風(fēng),強(qiáng)筋骨,用于頑固性頭痛,長(zhǎng)期手足麻木,慢性腰腿酸痛。
健客價(jià): ¥15滋潤(rùn)淚液分泌不足的眼睛消除眼部不適,主要用于干燥性角膜炎、干眼癥。
健客價(jià): ¥27用于敏感菌引起的外眼部感染(如結(jié)膜炎等)。
健客價(jià): ¥3.9早期老年性白內(nèi)障。
健客價(jià): ¥22適用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術(shù)后感染等外眼感染。
健客價(jià): ¥5.5敏感致病菌引起的眼部感染如結(jié)膜炎,角膜炎,沙眼,淚囊炎及眼瞼炎。
健客價(jià): ¥6.5配合小孩子營(yíng)養(yǎng)粉來(lái)食用。
健客價(jià): ¥14補(bǔ)充兒童所需的營(yíng)養(yǎng)。
健客價(jià): ¥8軟堅(jiān)散結(jié),活血化瘀,扶正固本。用于子宮肌瘤(肌壁間、漿膜下)氣滯血瘀證,癥見(jiàn)經(jīng)期延長(zhǎng),經(jīng)量過(guò)多,經(jīng)色紫暗有塊,小腹或乳房脹痛等。
健客價(jià): ¥48用于治療腸道和腸外阿米巴病(如阿米巴肝膿腫.胸膜阿米巴病等)。還可用于治療陰道滴蟲(chóng)病、小袋蟲(chóng)病和皮膚利什曼病、麥地那龍線(xiàn)蟲(chóng)感染等。目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。
健客價(jià): ¥3該品適用于治療已有癥狀的良性前列腺增生癥(BPH): 1.改善癥狀。 2.降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性。 3.降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺(TURP)和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。
健客價(jià): ¥28祛風(fēng)清熱,宣肺通竅。用于傷風(fēng)鼻塞,鼻窒(慢性鼻炎)、鼻鼽(過(guò)敏性鼻炎)、鼻淵(鼻竇炎)等病。
健客價(jià): ¥171.用于治療高血壓,可單獨(dú)使用或與其它抗高血壓藥同時(shí)使用。2.用于改善良性前列腺增生癥患者的排尿癥狀,如:尿頻、尿急、尿線(xiàn)變細(xì)、排尿困難、夜尿增多、排尿不盡感等。
健客價(jià): ¥30用于治療和預(yù)防多種真菌引起的感染,如頭皮糠疹(頭皮屑)、脂溢性皮炎和花斑癬。能迅速緩解由脂溢性皮炎和頭皮糠疹引起的脫屑和瘙癢。
健客價(jià): ¥22