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精神科藥物對(duì)QT間期的影響

2017-03-02 來(lái)源:心衛(wèi)大腦  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:精神科藥物,如抗精神病藥及抗抑郁藥,均可引起不同程度的心室復(fù)極延遲。精神科患者共病軀體合并癥及物質(zhì)使用障礙的情況并不少見(jiàn),常需聯(lián)合用藥,多個(gè)危險(xiǎn)因素可能同時(shí)存在,需要多加小心。

  接受精神科藥物治療的患者發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)升高,而多重用藥可能進(jìn)一步提升風(fēng)險(xiǎn)。另外,存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的藥物與患者個(gè)體因素之間可發(fā)生協(xié)同作用,更凸顯了謹(jǐn)慎制定治療方案的重要性。

  患者為一名52歲白人女性,罹患雙相障礙Ⅰ型,接受社區(qū)提供的藥物管理及服藥依從性綜合服務(wù)。該患者每天吸煙一包,有酗酒史;無(wú)過(guò)敏史及心臟傳導(dǎo)異常史。

  最近一次精神科住院治療的入院檢查中,心電圖(ECG)提示患者的QTc間期達(dá)到507ms。用藥方案為:氟哌啶醇肌肉注射200mg,每3周1次;雙丙戊酸鈉緩釋片500mg,每日1次;氟伏沙明片50mg,每日1次;羥嗪50mg,每日1次;曲馬多片50mg,每日4次;唑吡坦10mg,每日睡前1次。

  該患者接受的是典型的住院患者治療方案。患者本人具備QTc間期延長(zhǎng)的多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,包括女性、酗酒史、吸煙習(xí)慣等。雖然上述藥物在單獨(dú)使用時(shí)均無(wú)顯著延長(zhǎng)QT間期的作用,但合并用藥升高了風(fēng)險(xiǎn)。基線(xiàn)QT間期507ms也是心律失常的高危因素。

  雖然藥物治療成功緩解了精神癥狀,但由于基線(xiàn)QT間期顯著延長(zhǎng),MF在住院期間需接受心臟監(jiān)測(cè)。

  QT間期

  精神科藥物,如抗精神病藥及抗抑郁藥,均可引起不同程度的心室復(fù)極延遲。精神科患者共病軀體合并癥及物質(zhì)使用障礙的情況并不少見(jiàn),常需聯(lián)合用藥,多個(gè)危險(xiǎn)因素可能同時(shí)存在,需要多加小心。

  QT間期反映了心室肌從開(kāi)始除極到復(fù)極的時(shí)長(zhǎng)(上圖),為QRS波群開(kāi)始到T波結(jié)束的時(shí)間。用藥期間,QT間期延長(zhǎng)是心臟傳導(dǎo)阻滯的標(biāo)志,具有特別的意義。由于QT間期受心率影響較大,故常使用校正QT間期(QTc)間期,即心率為60次/分鐘的QT間期。男性與女性的QT間期大致相當(dāng)(男性<420ms,女性<430ms)。

  QT間期是判斷心臟動(dòng)作電位的可靠值,可簡(jiǎn)便地通過(guò)ECG測(cè)量。動(dòng)作電位紊亂是預(yù)測(cè)心臟急癥的關(guān)鍵因素,故QTc常用于臨床監(jiān)測(cè)。QTc間期延長(zhǎng)至超過(guò)500ms時(shí)存在TdP風(fēng)險(xiǎn),須立即干預(yù)。

  另外,JT間期是判斷心室復(fù)極情況的良好指標(biāo)。藥物引起QTc間期延長(zhǎng)時(shí)延緩了心室復(fù)極,增加了折返性心律失常的風(fēng)險(xiǎn),如尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP),可在JT間期觀察到。目前研究未報(bào)告JT間期值,但包括該值在內(nèi)的未來(lái)研究將有助于醫(yī)生判斷TdP風(fēng)險(xiǎn)。

  藥理學(xué)因素

  精神藥物導(dǎo)致QT延長(zhǎng)的機(jī)制與抑制鉀離子從胞內(nèi)流向胞外有關(guān)。在聯(lián)合用藥時(shí),多種精神藥物抑制了過(guò)多鉀離子通道,從而導(dǎo)致復(fù)極性心律失常。hERG基因負(fù)責(zé)編碼鉀離子通道,基因組研究已確定該基因組變異與藥物相關(guān)QTc延長(zhǎng)有關(guān),罕見(jiàn)變異型將提升藥物引發(fā)TdP的風(fēng)險(xiǎn)。目前已有三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),患者特定的基因型可導(dǎo)致藥物代謝的改變。因此,基因篩查可幫助指導(dǎo)用藥。由于患者個(gè)體差異與藥物特性之間廣泛而復(fù)雜的相互作用,選擇精神藥物應(yīng)基于患者個(gè)體因素慎重考慮。

  用藥時(shí),臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估治療是否恰當(dāng),以及額外心臟監(jiān)測(cè)的必要性,每一患者應(yīng)個(gè)體化分析。QTc延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括但不限于:年齡≥65歲、女性、存在心臟疾病或異常、電解質(zhì)紊亂、并發(fā)精神障礙、血藥濃度過(guò)高等。合并癥如物質(zhì)濫用(包括酒精)對(duì)QT間期延長(zhǎng)有協(xié)同作用,可能會(huì)增加心臟急癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

  抗抑郁藥

  TCAs

  三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)可阻斷鈉、氯及鉀離子通道,通過(guò)增寬QRS引起QTc延長(zhǎng)。

  ▲阿米替林、多慮平、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林均可引起QT間期延長(zhǎng)。

  ▲馬普替林導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)最為顯著,長(zhǎng)達(dá)17ms。

  ▲氯丙咪嗪引起QTc延長(zhǎng)的效應(yīng)較輕微。

  以上藥物均可誘發(fā)TdP??紤]到此類(lèi)藥物潛在的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥禁用于有心血管合并癥的患者。

  SSRIs

  SSRIs的應(yīng)用較TCAs更為普遍。SSRIs帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴(lài)性,超治療劑量使用或可引發(fā)QTc延長(zhǎng)。

  ▲西酞普蘭由于其降解活性產(chǎn)物二去甲基西酞普蘭對(duì)CYP2D6的毒性效應(yīng)而廣受爭(zhēng)議。目前FDA建議,西酞普蘭每日最高劑量為40mg,此劑量可能過(guò)于保守。目前針對(duì)單用西酞普蘭是否為QTc延長(zhǎng)高危因素的研究結(jié)果并不一致。

  ▲FDA對(duì)西酞普蘭的劑量限制并未擴(kuò)展至艾司西酞普蘭,該藥與舍曲林分別可延長(zhǎng)QT間期7ms和3ms。

  ▲當(dāng)患者存在獨(dú)立危險(xiǎn)因素時(shí),氟西汀導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較高,但并未觀察到該藥與QTc延長(zhǎng)直接相關(guān)。

  ▲尚未發(fā)現(xiàn)帕羅西汀與QTc延長(zhǎng)有關(guān)。

  ▲有趣的是,氟伏沙明可導(dǎo)致QTc縮短5ms。

  其他

  ▲維拉佐酮是一種5-HT激動(dòng)/拮抗劑。目前尚未發(fā)現(xiàn)其與心電圖異常有關(guān);然而,該藥對(duì)細(xì)胞色素P450的強(qiáng)抑制作用可能導(dǎo)致血藥濃度高于治療劑量。

  ▲尚未發(fā)現(xiàn)去甲文拉法辛可引起顯著的QT延長(zhǎng),但尚需開(kāi)展進(jìn)一步研究,以探討該藥與其他抗精神病藥聯(lián)用時(shí)的安全性及有效性。

  ▲尚未發(fā)現(xiàn)度洛西汀與QTc延長(zhǎng)有關(guān)。由于潛在的心臟毒性(cardiotoxicity),文拉法辛應(yīng)避免用于心血管疾病患者。

  ▲尚未發(fā)現(xiàn)新型藥物如左旋米那普侖及米那普侖對(duì)心臟復(fù)極有顯著影響。由于證據(jù)有限,仍需進(jìn)一步研究支持。

  ▲尚未發(fā)現(xiàn)安非他酮與QTc延長(zhǎng)有關(guān)。

  ▲米氮平可引起QTc延長(zhǎng)約3ms,超劑量使用時(shí)上述效應(yīng)更為顯著。

  ▲曲唑酮具有輕微的QTc延長(zhǎng)作用,在超劑量時(shí)較為明顯。

  抗精神病藥

  經(jīng)典抗精神病藥

  ▲吩噻嗪類(lèi)藥:與其他抗精神病藥相比,潛在致心律失常風(fēng)險(xiǎn)更高,更易誘發(fā)TdP。其中,硫利達(dá)嗪致QT延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)最高。使用該類(lèi)藥時(shí)應(yīng)仔細(xì)評(píng)估現(xiàn)有的危險(xiǎn)因素。低效價(jià)抗精神病藥(如氯丙嗪)對(duì)QT間期延長(zhǎng)的作用呈劑量依賴(lài)性(僅在高劑量時(shí)可能誘發(fā)TdP)。使用硫利達(dá)嗪及氯丙嗪時(shí)建議監(jiān)測(cè)QT間期。

  ▲高效價(jià)抗精神病藥:如氟哌啶醇,靜脈注射時(shí)QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)尤高。其他高效價(jià)抗精神病藥如匹莫齊特及氟奮乃靜均可引起QTc顯著延長(zhǎng)。丁酰苯類(lèi)藥氟哌利多也可引起QTc延長(zhǎng),在與其他已知可引起QTc延長(zhǎng)的藥物聯(lián)合使用時(shí),更應(yīng)密切關(guān)注。另外,匹莫齊特及氟哌利多可誘發(fā)TdP。

  ▲老年患者使用任何藥物時(shí)均存在QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論使用何種藥物,這一群體均應(yīng)接受QT間期的監(jiān)測(cè)。

  非典型抗精神病藥

  非典型抗精神病藥引起QTc延長(zhǎng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)較低,但風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。

  ▲齊拉西酮可導(dǎo)致顯著的QTc延長(zhǎng),長(zhǎng)期使用或引起QTc延長(zhǎng)達(dá)20ms。該藥引起復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)的作用呈劑量相關(guān)性。

  ▲奧氮平及利培酮即便是在單獨(dú)或低劑量使用時(shí)(奧氮平<20mg,利培酮<4mg),也可能引起輕微QTc延長(zhǎng)。

  ▲魯拉西酮引起QTc延長(zhǎng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)與奧氮平相仿,但試驗(yàn)樣本量較小,仍需進(jìn)一步研究支持。

  ▲喹硫平可引起QTc延長(zhǎng)并導(dǎo)致TdP。

  ▲阿塞那平單獨(dú)治療時(shí)不會(huì)引起QTc延長(zhǎng)超過(guò)500ms,然而與喹硫平同時(shí)使用時(shí)則可能造成QT間期延長(zhǎng)。

  ▲奧氮平、利培酮及喹硫平引起QTc延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)均低于硫利達(dá)嗪。

  ▲已有數(shù)據(jù)顯示,伊潘立酮及帕利哌酮導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)同樣不容忽視。研究報(bào)告稱(chēng),伊潘立酮治療可能造成約9ms的QTc延長(zhǎng),而與帕羅西汀聯(lián)合使用時(shí)延長(zhǎng)可達(dá)15.4ms。聯(lián)用時(shí),帕羅西汀及酮康唑等對(duì)CYP2D6及CYP3A4的強(qiáng)抑制作用可顯著升高伊潘立酮或帕利哌酮的血藥濃度,進(jìn)而引發(fā)QT間期延長(zhǎng)。

  ▲由于存在致心肌炎及心肌病的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),氯氮平在治療中須謹(jǐn)慎使用。鑒于其延長(zhǎng)QT間期的效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性,進(jìn)而與引發(fā)TdP有關(guān),在治療中常被作為最后選擇。

  生活方式因素

  物質(zhì)使用障礙

  ▲相比于單獨(dú)使用酒精或可卡因,兩者同時(shí)使用可產(chǎn)生可卡乙堿,進(jìn)而導(dǎo)致協(xié)同的心臟毒性。醫(yī)生在開(kāi)藥時(shí)應(yīng)了解這些可能加劇心血管風(fēng)險(xiǎn)的因素。

  ▲已證實(shí),慢性攝入酒精可引起心臟損傷。

  ▲酒精代謝產(chǎn)物毒性物質(zhì)乙醛可使自主神經(jīng)系統(tǒng)受損,引發(fā)QT間期延長(zhǎng)。

  ▲酒精依賴(lài)患者的電解質(zhì)紊亂可引發(fā)QTc延長(zhǎng),進(jìn)而導(dǎo)致心律失常。

  ▲酒精與TCAs存在相互作用,急性攝入酒精會(huì)抑制TCAs代謝,升高血藥濃度,進(jìn)而引發(fā)藥物過(guò)量。

  ▲肝功能受損時(shí),由于代謝活動(dòng)降低,可能升高不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

  ▲使用抗精神病藥物時(shí),應(yīng)考慮酒精對(duì)QTc延長(zhǎng)的影響。

  煙草

  精神病患者吸煙比例較高,應(yīng)提倡戒煙。煙草煙霧的成分是QTc延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能升高心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。尼古丁具有潛在改變細(xì)胞色素P450代謝的風(fēng)險(xiǎn),從而延長(zhǎng)QT間期(此作用尚未于人類(lèi)模型中證實(shí))。

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