基因、環(huán)境和孤獨(dú)癥

　　雖說媒體有關(guān)“孤獨(dú)癥基因”的報(bào)導(dǎo)日新月異。仔細(xì)研讀完這些最新的關(guān)于“孤獨(dú)癥基因”的文章以后，發(fā)現(xiàn)這些最新研究僅僅解釋了一小部分孤獨(dú)癥人群的患病原因。本文將簡明闡述孤獨(dú)癥基因研究的重要性。

　　孤獨(dú)癥相關(guān)基因的研究發(fā)現(xiàn)：

　　首先，需要申明的是：過去的無數(shù)證據(jù)證明，基因確實(shí)在孤獨(dú)癥的患病中，起著重要的作用。各種各樣的家族研究都在評估預(yù)測家族里第二個人患孤獨(dú)癥的幾率。在不同的研究中，被試的數(shù)量、遠(yuǎn)近親關(guān)系（例如兄弟姐妹關(guān)系、親子關(guān)系、堂表關(guān)系等）、被試的選擇方式以及其他研究參數(shù)都不一樣。

　　最常見的孤獨(dú)癥基因研究是對比同卵雙胞胎孤獨(dú)癥和異卵雙胞胎孤獨(dú)癥的基因，這一對比研究的價值在于探討遺傳與非遺傳因素對孤獨(dú)癥個體的影響程度，因?yàn)橥央p胞胎的遺傳相似性更高，如果同卵雙胞胎在孤獨(dú)癥表現(xiàn)上更加趨于一致，就表明這類孤獨(dú)癥受基因遺傳影響較大?？偟膩碚f，雙胞胎相關(guān)研究結(jié)果顯示：孤獨(dú)癥的遺傳性較高，而相當(dāng)一部分研究表明孤獨(dú)癥的非遺傳因素所占比重比之前大家想象的更大一些。所有研究都顯示：基因因素對孤獨(dú)癥表型方差的影響是39-90%。然而，該類型的研究都沒有更深入探究基因的數(shù)量和基因的身份。

　　一些流行病學(xué)研究提出：如果一個孩子的基因與近親里有孤獨(dú)癥的親人的基因越接近，那這個孩子罹患孤獨(dú)癥的可能性隨之提高。簡而言之，孤獨(dú)癥患者同父同母的親生兄弟姐妹患孤獨(dú)癥的幾率，比同父異母/同母異父的兄弟姐妹患孤獨(dú)癥的幾率要高，而后者比表兄弟姐妹的幾率要高。最近，一項(xiàng)大型研究顯示：孤獨(dú)癥的可遺傳性為50%。研究證明了遺傳和非遺傳因素這二者對孤獨(dú)癥所起的重要作用。

　　通過對孤獨(dú)癥群體進(jìn)行的臨床評估，發(fā)現(xiàn)：遺傳因素對某些形式的孤獨(dú)癥所起的影響尤為重要。當(dāng)然，在這里的研究設(shè)計(jì)也是多種多樣，但通過一些臨床評估（例如：染色體微陣列分析、候補(bǔ)基因分析、全基因組外顯子測序、全基因組測序）顯示：很多遺傳類綜合癥與孤獨(dú)癥相關(guān)。一些細(xì)胞遺傳因素包括：21三體(唐氏綜合癥)、染色體15q11-q13、染色體16p11.2和染色體22q13的缺失。其他一些單一基因障礙也與孤獨(dú)癥相關(guān)，包括脆性X綜合癥、結(jié)節(jié)性腦硬化、神經(jīng)纖維瘤病以及CHD8,ARID1B,SHANK3和SCNIA等基因的突變。

　　相關(guān)研究已經(jīng)描述了一百多個單基因突變與孤獨(dú)癥有關(guān)，其中大多數(shù)是稀有基因。同時，大量的染色體病因也被研究，有一些是光學(xué)顯微鏡下可以觀察到的染色體異常，但其中有許多是其觀測不到的（例如染色體拷貝數(shù)缺失或復(fù)制出現(xiàn)異常），需要更先進(jìn)的技術(shù)。對于單基因和染色體病因方面，兩者都是遺傳和新出現(xiàn)的變異。

　　目前預(yù)計(jì)有幾百個基因出現(xiàn)變異，增加了孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)，然而目前還沒有完全確定出這些基因來。根據(jù)對已知孤獨(dú)癥基因及細(xì)胞基因異常的研究和評估，在大約10-30%的病例里，基因作為孤獨(dú)癥病因基礎(chǔ)或主要原因。當(dāng)更新的高科技診斷技術(shù)，如染色體微陣列分析、全基因組外顯子測序、全基因組測序應(yīng)用于診斷，基因因素作為病因基礎(chǔ)的診斷比例會更高。

　　孤獨(dú)癥基因整體構(gòu)造十分復(fù)雜，當(dāng)媒體報(bào)道某一種基因可能引起孤獨(dú)癥時，我們很容易被誤導(dǎo)為是單一的基因引發(fā)孤獨(dú)癥。實(shí)際上，孤獨(dú)癥通常是由好幾種基因突變和/或染色體異常引發(fā)（有單基因；多個基因變異，其中每種承擔(dān)一小部分風(fēng)險(xiǎn)；還有染色體變異）。

　　在基因影響的同時，環(huán)境因素也起著不同程度的影響。

　　先決條件

　　在討論基因這一影響因素時，媒體報(bào)道通常把“基因問題”當(dāng)作“孤獨(dú)癥前提條件”。我認(rèn)為這是把孤獨(dú)癥過于簡單化的一種做法。首先，很多臨床經(jīng)驗(yàn)顯示一些遺傳類障礙可以得到改善，尤其是在早期確診后，得到恰當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)是可以得到改善的?；加斜奖虬Y而未接受治療的人可能發(fā)展成嚴(yán)重的智力障礙，有時會是孤獨(dú)癥,但是只要早期接受治療，采用限制苯丙酮尿的飲食，他們在認(rèn)知和行為方面都可以發(fā)展得像正常人一樣。恰當(dāng)?shù)男袨榕c教育干預(yù)對于很多孤獨(dú)癥個體是有幫助的,盡管這些方法在治療基因起主要作用的孤獨(dú)癥的相關(guān)研究中證據(jù)較少。此外，還有一些類型的孤獨(dú)癥，遺傳和非遺傳因素都起著關(guān)鍵性的作用，單純的遺傳因素還不足以使個體出現(xiàn)相關(guān)的孤獨(dú)癥癥狀，換言之，通過對非遺傳因素的了解與改變，可以減輕甚至預(yù)防孤獨(dú)癥。

　　環(huán)境的作用

　　盡管孤獨(dú)癥的遺傳因素十分復(fù)雜，我們值得對其進(jìn)行進(jìn)一步的研究，同時也要考慮到可能的環(huán)境誘發(fā)因素，以及遺傳因素與非遺傳因素之間的共同作用。然而，針對孤獨(dú)癥個體的基因診斷有以下益處：第一、結(jié)束了漫漫診斷之路；第二、有利于藥物或非藥物的早期干預(yù)；第三、有利于對障礙的正確理解以及對未來發(fā)展的合理期待；第四、了解二胎罹患孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)信息。

　　參考文獻(xiàn)：

　　EdelsonStephenM（2015）.Genetics,theenvironment,andautism，AutismResearchReviewInternational,Vol.29,No.3,2015,P3,p6.

　　編者評論：超越孤獨(dú)癥基因論理解孤獨(dú)癥

　　我們對于孤獨(dú)癥根源的了解少之又少，孤獨(dú)癥仍是一個謎。其中兩個重要線索指向孤獨(dú)癥與基因有密切的聯(lián)系,首先有特定基因問題的兒童患孤獨(dú)癥比例比較高，其次就是孤獨(dú)癥家庭其他成員罹患孤獨(dú)癥的幾率高于普通家庭。這兩點(diǎn)都表明被診斷有孤獨(dú)癥的兒童存在基因缺陷的可能性很高。就像Edelson醫(yī)生指出，科學(xué)研究已經(jīng)深入探究該問題，然而并未證明存在某一單一基因引發(fā)孤獨(dú)癥的理論。孤獨(dú)癥或許比我們想象的更為有趣和復(fù)雜。理解孤獨(dú)癥的復(fù)雜性有助于我們理解孤獨(dú)癥或許與其他一些疾病有關(guān)聯(lián)。

　　本著很多疾病都源于基因編碼出現(xiàn)問題的理念,過去20年間大部分孤獨(dú)癥病因的研究都是從基因角度出發(fā)。雖然基因序列技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到可以通過解讀一個人的整條基因組來發(fā)現(xiàn)病因。有別于很多其他的疾病，通過基因技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)該疾病與某些特定的基因編碼缺陷有關(guān)，我們并沒有發(fā)現(xiàn)特定的孤獨(dú)癥基因缺陷。孤獨(dú)癥與很多其他的發(fā)展障礙有聯(lián)系,如脆性X染色體綜合癥,唐氏綜合癥，但這些人群中大約只有30-40%有孤獨(dú)癥。那引發(fā)孤獨(dú)癥的可能性還有哪些呢？

　　首先，線粒體是人體細(xì)胞的加油站，而很多孤獨(dú)癥患者線粒體的功能有損缺。線粒體完全只從母體遺傳下來。線粒體與其他由父母雙方遺傳下來的引發(fā)常見病癥的“核子”不一樣，它們有自己獨(dú)立的DNA。理解基因之間，基因中線粒體和核子之間的復(fù)雜反應(yīng)關(guān)系，有助于我們理解和及早發(fā)現(xiàn)治療有問題的地方。

　　其次，孤獨(dú)癥群體普遍存在的一些基因異常也經(jīng)?？梢栽谡Ｈ说幕蚶锟吹健Ｋ怨陋?dú)癥有可能是基因缺陷/易感基因和非基因/環(huán)境因素共同作用引起。這種基因因素與非基因因素的相互作用在關(guān)鍵時期,比如在母親孕期,嬰幼兒早期,有可能增加孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)。而有些人雖然體內(nèi)有基因缺陷，但在沒有重要事情引發(fā)誘因的情況下，他們的孤獨(dú)癥沒有爆發(fā)出來。因此，異?；虻难芯啃枰谔囟ōh(huán)境下進(jìn)行,才有利于更好地辨認(rèn)和了解。

　　再者，很多看起來像是基因遺傳的疾病并沒有實(shí)際的基因依據(jù)，反而是外界環(huán)境因素的作用。母體的子宮是同母兄弟姐妹，雙胞胎的共同生存環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)母體在孕期出現(xiàn)的某種特定免疫情況會直接導(dǎo)致嬰兒孤獨(dú)癥。孕期母體葉酸供應(yīng)不足也會增加孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)。如果母體多次受孕或懷上多胞胎時子宮都出現(xiàn)同樣的異常情況，相比基因因素，那所產(chǎn)嬰兒出現(xiàn)孤獨(dú)癥似乎與母體免疫系統(tǒng)或孕期營養(yǎng)供給有更大的關(guān)系。

　　最后，并不是所有的基因缺陷都具有遺傳性。實(shí)際上有很多的基因異常都是全新合成的。Edelson醫(yī)生表示在不同的兄弟姐妹身上可以發(fā)現(xiàn)不同的基因缺陷。因此我們可以推測，在父母雙方產(chǎn)生精子和卵子的時候，外界環(huán)境因素已經(jīng)介入擾亂基因碼的復(fù)制工作，從而精子和卵子的基因出現(xiàn)問題。因此，基因缺陷也可能是由外界環(huán)境因素引起的。

　　基因研究是了解細(xì)胞如何工作的重要部分。如果基因功能出現(xiàn)故障，那就要通過基因研究去發(fā)現(xiàn)是什么地方出現(xiàn)了問題。但非基因問題也要認(rèn)真考慮。希望今后的研究可以把基因和非基因因素結(jié)合起來，這樣可以更全面的了解孤獨(dú)癥的病因和放緩孤獨(dú)癥快速蔓延的步伐。

　　參考文獻(xiàn)：FryeRichardE.SlatteryJohn,KahlerStephenG(etc)(2015)Editorial:Beyondgeneticsinautism,AutismResearchReviewInternational,Vol.29,No.3,2015.P6-7.

　　Cell：自閉癥發(fā)病相關(guān)的特殊分子或可調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的連接

　　時間:2016年1月19日來源:生物谷

　　2016年1月19日訊/生物谷BIOON/--近日，來自杜克大學(xué)的研究人員在Cell雜志上刊登了最新的研究成果，他們揭示了三種蛋白如何相互協(xié)作來同發(fā)育中的大腦的特殊區(qū)域相互連接，而這部分大腦區(qū)域主要負(fù)責(zé)處理感覺信息，相關(guān)研究或?yàn)樯钊肜斫獯竽X障礙，比如自閉癥、抑郁癥、成癮等疾病提供了新的見解，此前研究中他們發(fā)現(xiàn)這三種蛋白同這些疾病直接相關(guān)。

　　研究者CaglaEroglu教授說道，我們或許找到了一種關(guān)鍵的發(fā)育過程，而該過程在多種疾病，比如自閉癥中或許是處于缺失狀態(tài)，這項(xiàng)研究我們重點(diǎn)對一種特殊神經(jīng)元進(jìn)行研究，該神經(jīng)元可以將大腦丘腦中的信息傳遞到大腦皮層中，丘腦主要負(fù)責(zé)感覺信息的處理，而大腦皮層則對記憶、注意力和意識都非常重要；2014年研究者就發(fā)現(xiàn)一種名為hevin的蛋白，其可以通過星形細(xì)胞產(chǎn)生，來幫助形成小鼠機(jī)體中丘腦和大腦皮層間的神經(jīng)連接，但研究者并不清楚具體機(jī)制是什么。

　　研究者對兩種名為neurexins和neuroligins的蛋白進(jìn)行研究，前者蛋白在神經(jīng)元的信息傳遞位點(diǎn)存在，而后者在位于神經(jīng)接收端，這些蛋白都被認(rèn)為可以排列新型的神經(jīng)連接以便其可以在神經(jīng)突觸中傳遞信號。Eroglu表示，這是neurexins和neuroligins蛋白間的有趣的代碼，其可以幫助確定是否他們會在彼此間形成連接；隨后研究者指出，hevin蛋白或許會引發(fā)來自丘腦神經(jīng)元中的neurexins-1α和來自大腦皮層中的neuroligin-1B將丘腦中的神經(jīng)元同大腦皮層中的神經(jīng)元之間進(jìn)行連線。

　　缺失neurexins-1α或neuroligin-1的小鼠或許并不會形成丘腦—大腦皮層之間的連接，而在這些小鼠機(jī)體中，來自大腦皮層中附近神經(jīng)元的突觸則就會接管，此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，neurexins-1α或neuroligin-1或許對都不會形成丘腦-大腦皮層之間的連線，而研究者指出，hevin蛋白在發(fā)育神經(jīng)元的連接中或會被感知信息所修飾。

　　同馬里蘭大學(xué)的研究者進(jìn)行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，缺失hevin的小鼠或許不能增強(qiáng)丘腦-大腦皮層之間的連接從而對幼年小鼠機(jī)體的視覺經(jīng)歷的改變產(chǎn)生反應(yīng)，而向小鼠機(jī)體的星形細(xì)胞供給hevin蛋白就會修正這些問題。星形細(xì)胞分泌的hevin蛋白對于引導(dǎo)突觸形成非常關(guān)鍵，下一步研究人員將進(jìn)行更為深入的研究來解釋和自閉癥相關(guān)的特殊遺傳突變?nèi)绾斡绊慼evin在neurexin和neuroligin蛋白之間建立連接，而研究者同時也希望深入揭示hevin蛋白如何調(diào)節(jié)大腦中其它回路的發(fā)育。（生物谷Bioon.com）