近日發(fā)表在國際著名生命科學科研資訊雜志《Cell》上的一項研究表明，罕見及常見類型自閉癥譜系障礙（ASD）患者的腦中具有共同的表觀遺傳修飾模式——組蛋白乙?；?，超過68%的ASD患者都出現(xiàn)了這種表觀遺傳改變。這一表觀遺傳模式影響了腦中共同的分子通路，可能是這種精神疾病的多種表現(xiàn)的基礎。

　　文章共同通訊作者、新加坡基因組研究所的ShyamPrabhakar說，

　　“我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ASD患者都存在表觀遺傳改變。盡管引發(fā)自閉癥的主要原因，例如發(fā)育過程中的DNA突變和環(huán)境擾動，具有極大的異質(zhì)性，但是ASD具有共同的分子改變這項發(fā)現(xiàn)是令人鼓舞的，因為這開拓了設計藥物來糾正這些改變的可能性。”

　　?

　　已知有多種不同的遺傳和環(huán)境因素會引起ASD。

　　過去很多研究主要關(guān)注蛋白編碼基因中的基因組結(jié)構(gòu)變異或DNA序列變異，但是這些突變是罕見的，而且只與小部分ASD病例相關(guān)。

　　科學家們也提出，改變基因活性但是不影響DNA序列的表觀遺傳修飾在ASD中具有重要作用。但很多表觀遺傳研究關(guān)注的是甲基化修飾，忽略了其他可能影響精神疾病相關(guān)基因活性的重要改變。

　　在這項最新的研究中，Prabhakar和文章共同通訊作者、加利福利亞大學洛杉磯分校戴衛(wèi)格芬醫(yī)學院的DanielGeschwind探討了組蛋白乙?；贏SD中的潛在作用。

　　研究人員將焦點放在一種稱為H3K27ac的乙?；瘶擞浬?，因為H3K27ac與基因活化相關(guān)。

　　他們在ASD患者腦組織（前額葉皮質(zhì)、顳皮質(zhì)和小腦皮質(zhì)）樣本和對照中對H3K27ac進行了全表觀基因組范圍內(nèi)的研究。

　　研究結(jié)果表明，雖然引起ASD的遺傳和環(huán)境因素非常廣泛，但是超過68%的ASD病例在5000個基因位點上具有共享的組蛋白乙?；Ｊ健?/p>

　　通過分析BrainSpan圖譜，研究人員發(fā)現(xiàn)，在突觸形成和神經(jīng)細胞成熟時期，即人出生后第12個月左右，發(fā)生的基因活化與ASD患者腦中增加的乙?；哂袕娤嚓P(guān)性。

　　Geschwind說，“這是第一項大規(guī)模分析疾病樣本和對照樣本大腦中組蛋白乙酰化差異的研究，也是一系列分析表觀基因組如何被各種疾病干擾的新研究中的一個。表觀基因組分析能夠幫助我們找到共享的疾病改變。”

　　?

　　為了實現(xiàn)這一里程碑，研究人員必須克服幾個障礙。

　　例如，直到近幾年利用測序技術(shù)進行此類分析才變得足夠便宜；他們還克服困難，建立了強大的實驗和計算流程，組建了一個具有專業(yè)知識的多學科團隊。

　　這項研究是近期發(fā)表的多篇國際人類表觀遺傳學聯(lián)盟（IHEC）論文集中的一項，證明了表觀基因組分析的價值，提供了疾病起源、機制以及潛在療法的重要見解。

　　然而，雖然這項研究提供了關(guān)于自閉癥中共有的分子改變的見解，但是研究中并沒有提及，這些修飾是在ASD中起因果作用，還是與其他疾病過程相關(guān)，以及它們是如何引起不同癥狀的。

　　研究者們正在計劃后續(xù)實驗來分析這些問題。

　　由于這些表觀基因組異常指向了在ASD患者腦中發(fā)生改變的特定基因和通路，它們中的一些可以被證明是新的藥物靶點。

　　正如癌癥領(lǐng)域中的發(fā)現(xiàn)導致越來越多的表觀遺傳藥物進入市場那樣，表觀遺傳藥物也有可能被用于ASD治療。

　　Prabhakar說，“目前還沒有專門為ASD批準的藥物治療，但我們希望類似的研究以及后續(xù)研究，將最終促使新的治療方法的產(chǎn)生。”

　　參考文獻：HistoneAcetylome-wideAssociationStudyofAutismSpectrumDisorder.DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.031

　　相關(guān)知識點

　　表觀遺傳（epigenetics）是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。

　　這種改變是細胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，且這種改變在發(fā)育和細胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。

　　表觀遺傳學是研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科。表觀遺傳變異（epigeneticvariation）是指，在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。

　　基因組含有兩類遺傳信息，一類是傳統(tǒng)意義上的遺傳信息，即DNA序列所提供的遺傳信息；另一類是表觀遺傳學信息，它提供了何時、何地、以何種方式去應用遺傳信息的指令。

　　藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。

　　合理化藥物設計（rationaldrugdesign）可以依據(jù)生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學結(jié)構(gòu)特征來設計藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。

　　現(xiàn)有藥物中，超過50%的藥物以受體為作用靶點，受體成為最主要和最重要的作用靶點；超過20%的藥物以酶為作用靶點，特別是酶抑制劑，在臨床應用中具有特殊地位；6%左右的藥物以離子通道為作用靶點；3%的藥物以核酸為作用靶點；20%藥物的作用靶點尚有待進一步研究。