在科技發(fā)達(dá)的美國(guó)，有一種疾病，它是美國(guó)人民最大的死因，但是美國(guó)科學(xué)家對(duì)它束手無(wú)策，沒(méi)辦法治療，沒(méi)辦法預(yù)防，甚至沒(méi)辦法減慢它發(fā)病的腳步(1)。它就是大名鼎鼎的阿爾茲海默癥，俗稱老年癡呆癥。

　　實(shí)際上，不僅是在美國(guó)，在除美國(guó)外的其他地方還有很多人都深受其害（預(yù)計(jì)2015年到2030年，將會(huì)有累計(jì)10億人患上老年癡呆癥），而且有過(guò)之無(wú)不及。為什么這么說(shuō)呢？因?yàn)槊绹?guó)人在阿爾茲海默癥上的花費(fèi)占到了全球的44、8%，剩下的被日本占去18、8%(2)，這就意味著世界上有很大一部分患者沒(méi)接受治療。

　　正是如此巨大的市場(chǎng)需求，讓眾多藥企為阿爾茲海默癥赴湯蹈火在所不辭。這大概是我見(jiàn)過(guò)的最慘烈的戰(zhàn)斗（我不知道還有沒(méi)有更慘烈的），在人們的心目中，阿爾茲海默癥早已成為一個(gè)「天坑」。

　　迷霧重重

　　在近30年的研究中，學(xué)界一直堅(jiān)持認(rèn)為，「聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結(jié)論主要來(lái)自于以下三個(gè)現(xiàn)象(3)：①β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過(guò)度產(chǎn)生，導(dǎo)致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生；②β淀粉樣蛋白基因位于21號(hào)染色體，21三體綜合征因?yàn)槎喑鲆粋€(gè)β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥樣病理改變和認(rèn)知損害；③β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變（BACE酶切位點(diǎn)A673T），可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并顯著降低阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　1998年到2014年阿爾茲海默癥藥物研發(fā)分布

　　基于這一假設(shè)，各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元，企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而，據(jù)AdisR&D統(tǒng)計(jì)（如上圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物(1)，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然而，無(wú)一例外，這123種藥物沒(méi)有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得FDA批準(zhǔn)的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。

　　一直以來(lái)，輝瑞/強(qiáng)生的Bapineuzumab和禮來(lái)的Solanezumab被業(yè)界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業(yè)界引起了極大的震動(dòng)。人們對(duì)「β淀粉樣蛋白理論」的信心開始動(dòng)搖。

　　如果仔細(xì)的翻看一下針對(duì)β淀粉樣蛋白藥物的臨床試驗(yàn)，不難發(fā)現(xiàn)，在2015年之前，沒(méi)有一款新藥可以延緩阿爾茲海默癥發(fā)病的進(jìn)程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β淀粉樣蛋白。正是由于學(xué)界將「阿爾茲海默癥是由β淀粉樣蛋白導(dǎo)致的」，這一假設(shè)奉為圭臬。才導(dǎo)致藥企將減少大腦中β淀粉樣蛋白作為主要研發(fā)目標(biāo)。當(dāng)藥企在臨床中看到β淀粉樣蛋白減少時(shí)，就以為自己勝券在握。這才導(dǎo)致了大批新藥死在了臨床III期。

　　峰回路轉(zhuǎn)

　　就在阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域哀鴻遍野的時(shí)候。百?。˙iogen）于2015年3月宣布了一項(xiàng)重要的臨床研究成果。百健的Aducanumab（也稱BIIB037）在臨床1b期結(jié)果顯示，Aducanumab能夠降低前驅(qū)期或輕微阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑，還可以延緩認(rèn)知功能的下降。

　　按衡量認(rèn)知的臨床癡呆綜合匯總評(píng)定量表（CDR-SB，評(píng)分越高病情越嚴(yán)重）測(cè)算，Aducanumab可以將患者一年內(nèi)的平均評(píng)分降低71%。在試驗(yàn)之前，臨床分析師對(duì)Aducanumab的期望是，能夠?qū)⒃u(píng)分降低20%-30%。

　　百健首席醫(yī)療官AlfredSandrock稱，「這是有史以來(lái)第一款能夠減少阿爾茨海默癥患者大腦中β淀粉樣蛋白，并同時(shí)延緩患者發(fā)病進(jìn)程的藥物?！拱俳”硎荆疽呀?jīng)基于這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，為Aducanumab啟動(dòng)了兩項(xiàng)3期試驗(yàn)項(xiàng)目，目前招募工作已經(jīng)啟動(dòng)。

　　在百健的臨床研究中，他們將治療的時(shí)期又提前到了前驅(qū)期，此時(shí)患者還沒(méi)有明顯的癥狀。實(shí)際上有研究表明，β淀粉樣蛋白在癥狀出現(xiàn)的30年之前(3)，就已經(jīng)開始富集了。這也是為什么治療有臨床表現(xiàn)的患者總是徒勞的。當(dāng)患者出現(xiàn)早期癥狀的時(shí)候，本質(zhì)上疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期了。

　　而此次百健的臨床研究數(shù)據(jù)無(wú)疑給羅氏等公司帶來(lái)了希望。羅氏表示，雖然百健的臨床研究仍處于早期階段，但是Aducanumab的臨床表現(xiàn)佐證了目前科學(xué)家關(guān)于β淀粉樣蛋白導(dǎo)致阿爾茲海默癥的假說(shuō)。羅氏在詳細(xì)考察了Aducanumab的研究數(shù)據(jù)后，表示將重新審視已經(jīng)慘遭失敗的Gantenerumab和Crenezumab。

　　不知道禮來(lái)是不是從百健的臨床研究中獲得啟發(fā)，盡管Solanezumab的臨床試驗(yàn)沒(méi)有抵達(dá)主要終點(diǎn)，但禮來(lái)還是根據(jù)阿爾茨海默病認(rèn)知評(píng)估量表（Alzheimer'sDiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale，ADAS-cog），重新分析了部分輕度患者的試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示Solanezumab能夠?qū)⒄J(rèn)知能力下降速度減緩34%，相比安慰劑組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(6)，這些數(shù)據(jù)提振了禮來(lái)繼續(xù)研發(fā)這個(gè)藥物的熱情。2015年7月，禮來(lái)在華盛頓舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上，公布了Solanezumab的這一最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果。禮來(lái)的好消息，給快要喪失信心的制藥界又打一劑強(qiáng)心針。

　　在雙重利好的刺激下，2015年羅氏又?jǐn)yGantenerumab重新殺回阿爾茲海默癥臨床III期試驗(yàn)，禮來(lái)也帶著Solanezumab回到臨床III期戰(zhàn)場(chǎng)。如此看來(lái)，2015年會(huì)成為「β淀粉樣蛋白理論」大逆轉(zhuǎn)的一年。阿爾茲海默癥這個(gè)「大坑」即將被填平了。

　　另辟蹊徑

　　讓我們?cè)賹㈢R頭推到1906年，那一年德國(guó)醫(yī)生AloisAlzheimer在一個(gè)因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現(xiàn)了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊并糾結(jié)在一起。從此，這個(gè)疾病就以這個(gè)科學(xué)家的名字命名了。直到1960年代，英國(guó)科學(xué)家MartinRoth才發(fā)現(xiàn)癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結(jié)程度有關(guān)。

　　二十年之后，澳大利亞的一個(gè)叫ClaudeWischik的一個(gè)年輕人跨越重洋，來(lái)到Roth位于劍橋大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，開始探索困擾學(xué)界幾十年的問(wèn)題，「究竟是什么導(dǎo)致了阿爾茲海默癥？」阿爾茲海默癥的研究速度之所以如此緩慢，原因之一是研究材料實(shí)在太難獲取，Wischik花了十余年的時(shí)間才收集了300顆大腦；另一個(gè)是缺乏活體成像技術(shù)。

　　現(xiàn)執(zhí)教于英國(guó)阿伯丁大學(xué)的ClaudeWischik教授

　　1988年，Wischik和小伙伴們一起從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白(7)，首次證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致癡呆的原因。這在當(dāng)時(shí)可是個(gè)爆炸性新聞。然而，這一發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有讓W(xué)ischik高興多久。1990年左右，一個(gè)叫做β淀粉樣蛋白的物質(zhì)也竄了出來(lái)，并迅速取得了一個(gè)有影響力學(xué)術(shù)團(tuán)體的信任。因?yàn)樵诎柶澓ＤY患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)幾個(gè)基因突變，這些基因突變會(huì)導(dǎo)致β淀粉樣蛋白在大腦聚集，研究人員認(rèn)為這才是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的原因。

　　與Wischik發(fā)現(xiàn)的Tau蛋白相比，β淀粉樣蛋白的解釋力顯然更勝一籌。因此，在一批學(xué)術(shù)大牛的倡導(dǎo)下，「β淀粉樣蛋白假說(shuō)」順勢(shì)而起。不必說(shuō)，支持β淀粉樣蛋白研究的經(jīng)費(fèi)肯定堆積如山，大量的優(yōu)秀研究人員也開始緊隨前人的腳步。Tau蛋白就這樣被無(wú)情的冷落了，沒(méi)有太多經(jīng)費(fèi)，發(fā)不了頂級(jí)期刊。從下圖不難看出，Tau蛋白的研究積累要落后于β淀粉樣蛋白15年之久。

　　近30年β淀粉樣蛋白（藍(lán)色曲線）和Tau蛋白（橘紅色曲線）研究論文發(fā)表情況，不難看出β淀粉樣蛋白科研積累領(lǐng)先Tau蛋白15年左右

　　Wischik就在將β淀粉樣蛋白奉為圭臬的背景下，默默地開展Tau蛋白的研究。他們研發(fā)Tau蛋白的抗體，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量與阿爾茲海默癥之間的關(guān)系，還找到了可以降解Tau蛋白的第一個(gè)化學(xué)物質(zhì)亞甲基藍(lán)（Methylthioniniumchloride，MTC）。

　　進(jìn)入21世紀(jì)之后，Wischik認(rèn)識(shí)是時(shí)候準(zhǔn)備市場(chǎng)化了。但是由于歐美資本家感興趣的是β淀粉樣蛋白，不是Tau，所以Wischik只能從其他地方找投資人。最終在他兒子同學(xué)的父親，一個(gè)新加坡的醫(yī)生的資助下，TauRxTherapeutics終于在新加坡落地了。

　　前期的動(dòng)物試驗(yàn)等準(zhǔn)備就緒之后，2004年TauRx啟動(dòng)了一個(gè)小型的臨床II期試驗(yàn)。2008年，TauRx的臨床II期試驗(yàn)顯示，服用藥物之后輕度和中度阿爾茲海默癥患者發(fā)病的速度竟下降了87%(8)，確切的說(shuō)這是第一個(gè)延緩阿爾茲海默癥發(fā)病速度的藥物，整整領(lǐng)先了針對(duì)β淀粉樣蛋白的藥物7年之久。盡管當(dāng)時(shí)針對(duì)β淀粉樣蛋白的藥物臨床都是失敗的，但是學(xué)術(shù)界對(duì)于Tau蛋白還是一片質(zhì)疑，而且他們表示會(huì)在β淀粉樣蛋白這條路上一直走下去，直到成功。事實(shí)證明，學(xué)界對(duì)β淀粉樣蛋白是真愛(ài)，從前面研發(fā)的經(jīng)歷就可見(jiàn)一斑。誰(shuí)在乎Tau蛋白呢！

　　Wischik默默地帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)，根據(jù)臨床試驗(yàn)的反饋，不停的迭代自己的藥物。現(xiàn)在TauRx的第二代藥物已經(jīng)出來(lái)了，它叫LMTX。2012年，獲得FDA的批準(zhǔn)后，TauRx一口氣開展三個(gè)針對(duì)Tau蛋白的大型臨床III期試驗(yàn)。

　　LMTX及它「前輩」的驚人之處在于：①患者發(fā)病的速度竟下降了87%；②這些患者是輕度和中度患者。這兩條都明顯優(yōu)于針對(duì)β淀粉樣蛋白的藥物。實(shí)際上，也有研究證明，Tau蛋白是在患者表現(xiàn)出臨床癥狀的15年之前開始增加的(3)。這也是前不久華盛頓大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白不具備區(qū)分患者和非患者的原因所在(9)。

　　左面四個(gè)圖為大腦中β淀粉樣蛋白成像，健康人與患者差異并不大；右面四個(gè)圖為大腦中Tau蛋白成像，能夠很好的區(qū)分健康人和患者

　　也是出于這個(gè)原因。2014年，中國(guó)第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王延江教授受到NatureReviewsNeurology雜志邀請(qǐng)(10)，對(duì)Bapineuzumab和Solanezumab的失敗加以述評(píng)。王教授在文章中提到，我們應(yīng)該明白，針對(duì)不同時(shí)期的阿爾茲海默癥，或許應(yīng)該采用不同的靶點(diǎn)。

　　此時(shí)，β淀粉樣蛋白陣營(yíng)的藥企已經(jīng)嘗夠了失敗的滋味，然而由于這個(gè)領(lǐng)域存在巨大的誘惑，他們?nèi)耘f死死抓住β淀粉樣蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥協(xié)肯定是劃得來(lái)的，于是，從2012年起，可以看到一些制藥巨頭開始高歌猛進(jìn)的與Tau陣營(yíng)的企業(yè)展開合作。

　　從2012年開始，各大藥企開始進(jìn)軍針對(duì)Tau蛋白的藥物領(lǐng)域

　　2013年9月，在世界阿爾茨海默病日到來(lái)之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例輕度至中度阿爾茨海默病患者的全球性III期臨床研究取得了具有里程碑意義的積極結(jié)果。根據(jù)阿爾茨海默癥藥物臨床周期推算，今年下半年，TauRx的III期結(jié)果便會(huì)公之于眾。

　　今年6月的頭幾天，成立于2003年的ACImmune宣布要啟動(dòng)IPO計(jì)劃了。

　　壯志雄心

　　隨著研究的逐漸深入，越來(lái)越多的人開始接受，β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的「星星之火」，一旦形成一定的規(guī)模，繼發(fā)于β淀粉樣蛋白的一系列病理過(guò)程（如炎癥、Tau蛋白過(guò)度磷酸化等）便會(huì)出現(xiàn)，此時(shí)將形成自身惡性循環(huán)，再與開始的「星星之火」沒(méi)有干系。

　　明了了這些之后，我們就會(huì)逐漸清晰阿爾茲海默癥的發(fā)病原因（盡管現(xiàn)在還不知道），逐漸知道啥時(shí)候該預(yù)防和用什么藥預(yù)防，啥時(shí)候該治療和用啥藥治療。

　　去年12月22日，美國(guó)國(guó)務(wù)卿希拉里·克林頓發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于阿爾茲海默癥的研究計(jì)劃，在接下來(lái)的十年里，每年資助20億美元的研究經(jīng)費(fèi)，確保在2026年之前研發(fā)出阿爾茲海默癥的治療甚至是治愈方法。

　　盡管有不少人認(rèn)為希拉里此舉太激進(jìn)，但是我們不得不承認(rèn)，由于制藥巨頭不惜一切代價(jià)的巨額投入，我們?cè)谧罱?5年發(fā)現(xiàn)了關(guān)于阿爾茲海默癥95%的知識(shí)。這至少?gòu)囊粋€(gè)角度說(shuō)明，阿爾茲海默癥的治療是預(yù)算的問(wèn)題，不是知識(shí)的問(wèn)題。

　　更何況，現(xiàn)在我們已經(jīng)有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美國(guó)政府的200億美元和10年時(shí)間，應(yīng)該沒(méi)有干不成的事。