60多年前，鋰鹽開始用于治療雙相障礙，而該藥正式獲批也有超過40年的歷史。然而，無論是在住院還是門診環(huán)境下，鋰鹽的使用均受到了顯著的限制：鋰鹽對快速循環(huán)型的雙相障礙療效不佳，需要長期監(jiān)測血藥濃度、腎功及甲狀腺功能，還存在難以耐受的副作用。上述狀況導(dǎo)致人們轉(zhuǎn)而尋找可以替代鋰鹽的雙相障礙治療藥物。

　　1967年，人們發(fā)現(xiàn)苯妥英可有效治療非癲癇性情感障礙。后來的研究則顯示，卡馬西平和丙戊酸鹽均可有效治療雙相躁狂，這也促使人們在其他的雙相狀態(tài)中應(yīng)用這些藥物，包括雙相抑郁及維持期治療等。出于對抗驚厥藥物療效的期待（預(yù)防驚厥的生理效應(yīng)或許同樣可以預(yù)防及治療心境搖擺），人們踏上了繼續(xù)搜尋其他藥物的道路。

　　本文回顧了臨床最常見的抗驚厥藥物在雙相障礙中的使用，同時涉及一些目前使用相對較少的藥物研究新進展：這些藥有望成為日后治療的生力軍。

　　卡馬西平可有效治療躁狂及預(yù)防雙相障礙復(fù)發(fā)。針對卡馬西平和鋰鹽治療急性躁狂及雙相維持期治療的非頭對頭隨機對照研究（RCTs）顯示，根據(jù)臨床總體印象量表（CGI）評分，使用兩種藥物的患者病情改善相仿。值得一提的是，兩種藥物的停藥率同樣難分伯仲。

　　卡馬西平的風頭很快被丙戊酸鹽所蓋過：2008年的一項研究顯示，僅有10%的患者服用的是卡馬西平，而服用鋰鹽及丙戊酸鹽的患者則分別占到50%和40%。

　　卡馬西平在雙相障礙治療中的應(yīng)用受到了不小的限制，部分原因在于，使用該藥的患者須監(jiān)測血常規(guī)、肝功及血藥濃度；而之所以需要進行全血細胞計數(shù)，是因為該藥可能導(dǎo)致粒細胞缺乏及再生障礙性貧血；該藥同時具有嗜睡、頭暈、惡心、共濟失調(diào)等副作用。在快速加量的過程中，高敏綜合征（hypersensitivitysyndrome）相對較常見。使用卡馬西平預(yù)防雙相障礙復(fù)發(fā)時，也可出現(xiàn)療效的耐受。對于較年輕的患者而言，卡馬西平治療雙相躁狂及混合狀態(tài)的應(yīng)答率為38-44%，而在老年患者中，相關(guān)研究數(shù)據(jù)仍缺乏。

　　近年來，有3篇針對奧卡西平治療情感障礙的綜述。治療成人躁狂時，奧卡西平與其他心境穩(wěn)定劑的療效相仿；副作用方面，該藥與安慰劑也沒有顯著差異，而嗜睡、頭暈及共濟失調(diào)的發(fā)生率似乎低于卡馬西平。另一項研究中，一組患者服用900-1200mg奧卡西平，而另一組患者則使用15-20mg氟哌啶醇。在Bech-Rafaelsen躁狂評定量表得分改善方面，兩組患者并無顯著差異。

　　一項針對奧卡西平與安慰劑治療兒童躁狂的研究中，奧卡西平組患兒的應(yīng)答率高于安慰劑（42%vs26%），但差異并不具有統(tǒng)計學意義，類似趨勢在使用不同量表進行評定時均可見到。另外，奧卡西平組的不良反應(yīng)顯著多于安慰劑，尤其是頭暈、惡心及嗜睡。目前尚無奧卡西平及安慰劑治療成人患者應(yīng)答率的數(shù)據(jù)對比。因此，目前沒有足夠的證據(jù)推薦使用奧卡西平治療雙相障礙。上述研究的樣本量均比較小，而FDA也未批準該藥治療心境問題。

　　雙丙戊酸（Divalproex）

　　1994年，F(xiàn)DA批準雙丙戊酸用于聯(lián)合治療躁狂。事實上，該藥的療效已在其他患者中得到了廣泛的驗證。研究顯示，安慰劑與抗躁狂藥比較時，雙丙戊酸的應(yīng)答狀況最為理想。美國、英國及澳大利亞/新西蘭的臨床指南均建議雙丙戊酸鹽用于躁狂、雙相維持期及快速循環(huán)型的治療。然而在大部分國家，雙丙戊酸均未被建議用于雙相抑郁的治療。

　　新近的一項綜述顯示，在減少抑郁癥狀方面，雙丙戊酸顯著優(yōu)于安慰劑。除雙丙戊酸組患者體重增加較安慰劑組顯著之外，兩組副作用差異不大。在治療抑郁狀態(tài)時，有人建議將雙丙戊酸鹽的劑量快速滴定至85-125μg/ml的血藥濃度，或60mg/kg體重。

　　用于雙相障礙的長期維持治療時，雙丙戊酸療效顯著優(yōu)于安慰劑，而因癥狀復(fù)發(fā)而被迫停藥的比例顯著低于安慰劑（50%vs71%）。與安慰劑相比，在預(yù)防任何心境搖擺的復(fù)發(fā)方面，雙丙戊酸同樣較安慰劑有效，其中躁狂復(fù)發(fā)率較后者低27%，而抑郁復(fù)發(fā)率低60%。另外，在持續(xù)治療的過程中，雙丙戊酸對自殺風險的降低作用可能與鋰鹽相仿，而在一項為期2.5年的雙盲試驗中，雙丙戊酸與鋰鹽組患者的自殺率無顯著差異。其他研究顯示，喹硫平聯(lián)合雙丙戊酸治療存在混合癥狀的雙相患者可改善預(yù)后。

　　雙丙戊酸的應(yīng)用同樣存在局限性，包括需要監(jiān)測血藥濃度、體重、全血細胞計數(shù)、肝功能等。月經(jīng)狀況同樣值得關(guān)注，因為該藥可升高罹患多囊卵巢綜合癥的風險。該藥同樣可使胎兒出現(xiàn)畸形的風險翻番，而在維持期治療中，需注意高氨血癥的可能。

　　目前有三項RCT探討了雙丙戊酸在兒童患者中的應(yīng)用。第一項比較雙丙戊酸與喹硫平的研究中，后者的表現(xiàn)更佳；第二項研究比較了雙丙戊酸與鋰鹽在雙相維持期中的療效，結(jié)果顯示兩組患者同等受益；第三項研究則顯示，雙丙戊酸對復(fù)發(fā)的預(yù)防效果與安慰劑并無差異。

　　針對雙丙戊酸在老年群體中的使用，目前已有5項研究，其中4項包含了回顧性分析。研究結(jié)果顯示，有59%的患者符合病情改善標準，但這些患者的血藥濃度差異很大，從25μg/ml至120μg/ml不等。一項研究顯示，鋰鹽與雙丙戊酸治療的應(yīng)答率相仿，分別為82%和75%。上述結(jié)果提示，雙丙戊酸的治療窗可能較寬。

　　拉莫三嗪（Lamotrigine）

　　現(xiàn)階段最后一種已被廣泛研究及應(yīng)用的心境穩(wěn)定劑為拉莫三嗪。最初的研究大約納入了30名受試者，結(jié)果顯示，鋰鹽與拉莫三嗪治療躁狂的應(yīng)答率相仿。然而，更大規(guī)模的研究試圖復(fù)制上述結(jié)果，卻屢屢失敗。

　　已有RCT對拉莫三嗪與安慰劑、奧氮平/氟西汀合劑、加巴噴丁、文拉法辛及西酞普蘭治療雙相抑郁的療效進行了比較。一項安慰劑對照研究顯示，患者從拉莫三嗪200mg/d中所獲得的受益顯著優(yōu)于安慰劑；而在劑量超過50mg/d的患者中，這一差異已具有顯著性意義。一項meta分析則顯示，當患者基線抑郁癥狀更為嚴重時（漢密爾頓抑郁量表得分＞24），拉莫三嗪的療效更佳。有研究顯示，拉莫三嗪的療效與文拉法辛和西酞普蘭相仿；但在另一項研究中，相比于奧氟合劑，拉莫三嗪的療效則略遜一籌。總體來看，2012年，一項在美國指南更新后發(fā)表的綜述得到結(jié)論：拉莫三嗪對于抑郁僅具有中等程度的療效。

　　兩項為期1.5年、納入了雙相躁狂或抑郁患者的研究顯示，與安慰劑相比，拉莫三嗪可推遲抑郁發(fā)生的時間，而作為活性對照的鋰鹽則無此功效。然而，鋰鹽組患者復(fù)發(fā)躁狂的風險顯著更低。進一步的評估顯示，混合狀態(tài)及過去3年內(nèi)≥2次抑郁發(fā)作是患者對拉莫三嗪治療應(yīng)答較好的預(yù)測因素。

　　拉莫三嗪治療雙相II型的快速循環(huán)療效顯著優(yōu)于安慰劑，但對于雙相I型患者則并非如此。然而需要注意的是，在鋰鹽及雙丙戊酸的基礎(chǔ)上聯(lián)用拉莫三嗪并不能降低快速循環(huán)型患者的抑郁嚴重程度；而另一項研究則提示，拉莫三嗪聯(lián)合喹硫平可使患者心境正常的比例從0上升至46%。

　　在一項針對兒童患者的開放標簽研究中，使用拉莫三嗪的患兒中有54%出現(xiàn)了應(yīng)答。對老年人而言，使用平均劑量為150.9mg/d拉莫三嗪進行為期12周的強化治療可顯著改善患者的Montgomery-?sberg抑郁評定量表得分。治療結(jié)束時，57%的受試者實現(xiàn)了癥狀緩解，而應(yīng)答者的比例則為65%。

　　Connolly和Thase的報道指出，在使用拉莫三嗪時，尤其需要關(guān)注的兩個問題是Stevens-Johnson綜合征和潛在的體重增加。服用拉莫三嗪時發(fā)生高敏綜合征的風險低于卡馬西平，而緩慢加量可使這一風險進一步降低。該藥的副作用主要包括嗜睡、口干及食欲和體重增加。服用拉莫三嗪時存在藥物過量的危險，盡管多數(shù)情況下預(yù)后良好，但也可能導(dǎo)致完全性心臟傳導(dǎo)阻滯及死亡。

　　對于兒童患者而言，拉莫三嗪的副作用主要包括反胃、皮疹及頭痛。老年人服用拉莫三嗪時報告最多的不良反應(yīng)為睡眠時間減少（25%）、體重下降（21%）及多尿/煩渴（19%）。若出現(xiàn)可能與拉莫三嗪相關(guān)的皮疹，宜停藥。雙相維持期治療中，與服用鋰鹽的患者相比，服用平均劑量240mg/d拉莫三嗪的老年患者（＞55歲）副作用更少。

　　必須指出的是，當拉莫三嗪與丙戊酸鹽聯(lián)用時，拉莫三嗪的血藥濃度可升高1倍，而丙戊酸鹽的濃度則下降25%。遺憾的是，就目前的證據(jù)來看，拉莫三嗪最好還是與其他藥物聯(lián)用，以預(yù)防雙相抑郁的復(fù)發(fā)。

　　其他抗驚厥藥

　　在雙相障礙的治療中，還有其他抗驚厥藥（加巴噴丁、左乙拉西坦、噻加賓、托吡酯、唑尼沙胺）的用武之地嗎？

　　加巴噴丁曾被視為躁狂的潛在治療藥物，但卻在RCT中折戟沉沙。目前，該藥多應(yīng)用于疼痛及焦慮的治療。

　　在一項納入了16名患者的小規(guī)模研究中，左乙拉西坦減少了其中7人的躁狂癥狀。然而，使用該藥的患者出現(xiàn)了多種副作用。陽性結(jié)果促使人們開展了一項RCT，探討該藥治療雙相抑郁的效果。受試者在6周的時間內(nèi)服用平均劑量為1132mg/d的左乙拉西坦，結(jié)果并無治療應(yīng)答的證據(jù)。

　　目前尚無針對噻加賓治療雙相障礙急性期的隨機試驗。一項Cochrane綜述提示，該藥可能導(dǎo)致昏厥及驚厥，而使用該藥進行維持期治療時也出現(xiàn)了類似的狀況。

　　一項RCT顯示，治療雙相抑郁時，在原有藥物基礎(chǔ)上加用176mg/d托吡酯可帶來獲益；還有4項RCT研究試圖探討托吡酯針對躁狂的療效，但均以失敗告終。需要注意的是，在為期8周的托吡酯治療中，受試者的體重平均下降了5.8kg。

　　Liu及其同事所開展的meta分析納入了兩項開放標簽試驗和一項針對兒童患者的RCT。開放標簽試驗探討的是安非他酮對體重增加的拮抗作用。然而在其中的一項試驗中，患者的癥狀嚴重程度同樣有所下降。另有一項研究僅報告了應(yīng)答率數(shù)值上的差異（35%vs22%），安非他酮的不良反應(yīng)包括食欲下降、惡心及體重下降，而快速加量可導(dǎo)致認知記憶功能損害。

　　針對唑尼沙胺的研究結(jié)果莫衷一是。兩項試驗提示該藥可有效治療躁狂，而當患者在原有治療基礎(chǔ)上被隨機分配聯(lián)用唑尼沙胺或安慰劑時，兩組轉(zhuǎn)歸并無顯著差異。一項納入了20名雙相抑郁患者、為期8周的開放標簽試驗顯示，使用該藥的患者在多個測量指標方面均有顯著改善，但50%的脫落率也值得關(guān)注，主要原因包括鎮(zhèn)靜、惡心及頭暈。另外，受試者的體重平均下降了3.79磅。

　　針對托吡酯和唑尼沙胺在雙相障礙治療中的應(yīng)用，人們還需要開展更多的研究，尤其是RCT；針對加巴噴丁的RCT同樣有必要。此前被認為有望接過治療雙相障礙的大旗的加巴噴丁在對照研究中失敗而歸，然而在臨床工作中的其他領(lǐng)域，該藥或可派上用場。

　　結(jié)論

　　盡管在上世紀90年代中葉，我們對抗驚厥藥物治療雙相障礙的“種屬效應(yīng)”（classeffect）感到興奮，但證據(jù)無情地顯示，此類藥物中僅有幾種安全有效。在針對9種候選藥物的臨床應(yīng)用開展的研究中，縱然被指南推薦用于治療躁狂的藥物有3種，雙相抑郁有2種，維持期治療有4種，但若對數(shù)據(jù)進行認真的復(fù)習，結(jié)果仍然令人失望。

　　在卡馬西平、奧卡西平和雙丙戊酸這3種被推薦治療躁狂的藥物中，卡馬西平的臨床應(yīng)用受到了副作用、監(jiān)測血藥濃度及粒缺/再障風險的限制，與其關(guān)系較近的奧卡西平使用證據(jù)尚不充分：奧卡西平與安慰劑相比僅有數(shù)值上的差異，而這一差異并不具有統(tǒng)計學意義。

　　拉莫三嗪和雙丙戊酸被推薦用于雙相抑郁的治療。但數(shù)據(jù)回顧顯示，拉莫三嗪僅在4項RCT中的1項確鑿優(yōu)于安慰劑，但不如奧氟合劑；惟有雙丙戊酸同時具有治療雙相躁狂及抑郁的雙重證據(jù)。

　　拉莫三嗪的有效性似乎僅局限于FDA所批準的預(yù)防雙相抑郁復(fù)發(fā)。其他針對抗驚厥藥治療雙相障礙的研究結(jié)果為陰性：加巴噴丁和左乙拉西坦治療無效，噻加賓和唑尼沙胺耐受性欠佳，而托吡酯和唑尼沙胺的有效性證據(jù)尚缺。

　　盡管需要監(jiān)測血藥濃度，同時存在相當多的副作用，但雙丙戊酸在治療躁狂、雙相抑郁及預(yù)防復(fù)發(fā)方面，無論是成年人、兒童及老年人，似乎還算安全有效。針對托吡酯和唑尼沙胺的研究仍需進一步開展。