在2002年中國藥學會學術年會的綜述報告和老年藥學專業(yè)分會報告中，對老年病的研究涵蓋了心血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病等多種老年常見病、多發(fā)病，其中對老年癡呆癥(AD)的研究成為本次大會的一個熱點。

　　基礎與臨床研究仍需深入

　　中國中醫(yī)研究院中藥研究所杜貴友研究員在綜述報告中介紹，AD臨床上以進行性退行性神經(jīng)病、精神行為改變?yōu)橹饕卣?，至今發(fā)病機理不明。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙、β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及基因突變等因素在AD的發(fā)病中起著關鍵作用。

　　已有研究表明，AD在神經(jīng)病理學方面有以下特征：老年斑：其核心為淀粉樣肽，周圍是大量的異常磷酸化的微管相關蛋白―tau蛋白成分;神經(jīng)纖維纏結：由成對的螺旋絲在神經(jīng)元內(nèi)積累而成，由過度磷酸化tau蛋白組成;其他：空泡變、神經(jīng)元軸索和突觸異常及星狀或角質(zhì)細胞增生等。目前，有各種假說從不同的方面對其發(fā)生及發(fā)展進行了推測，較為肯定的有基因假說、神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙假說、β-淀粉樣蛋白假說、代謝紊亂假說、自由基損傷假說、神經(jīng)元凋亡及免疫炎癥假說。大量研究表明，AD是多病因及其相互作用的結果，各種AD相關基因及非基因因素共同促成了其發(fā)生和發(fā)展。

　　對于AD的研究方法，杜貴友研究員說，動物實驗造型方法如腦缺血實驗動物模型與AD的臨床表現(xiàn)有一定的相關性，如一些神經(jīng)遞質(zhì)的變化與人相似，但動物的學習記憶障礙與人有本質(zhì)不同。動物的學習記憶障礙模型是短暫、低等和簡單的，而人的學習記憶障礙是進行性、長期、高級和復雜的。因此，動物相關的實驗結果只能作為參考。

　　開發(fā)治療血管性癡呆藥物

　　作為一種慢性大腦退行性病變，AD至少可分為三種，即老年性癡呆、血管性癡呆(VD)和兩者并存的混合性癡呆。VD是由于各種類型的腦血管病所致的認知功能損害綜合征，它由腦缺血引發(fā)，而腦缺血可導致一氧化氮合成酶(NOS)陽性神經(jīng)元的變化，并誘發(fā)神經(jīng)元凋亡。目前，臨床上尚無可以治愈的特效藥物。為開發(fā)治療VD的藥物，天津武警醫(yī)學院中心實驗室齊剛等人進行了絞股藍總皂苷(GP)對VD導致的海馬NOS陽性神經(jīng)元和DNA、RNA損傷的保護作用研究。

　　一氧化氮(NO)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起信使和遞質(zhì)樣作用，適量的NO對神經(jīng)元具有保護作用，NOS陽性神經(jīng)元能抵御某些神經(jīng)毒素的毒害，但腦內(nèi)NO的過量釋放對其周圍神經(jīng)元又有毒性作用。觀察生成的NO的專一合成酶NOS，可間接了解NO在組織中的分布。齊剛等人建立了大鼠血管性癡呆模型后研究發(fā)現(xiàn)，VD組大鼠在飼養(yǎng)四周后海馬內(nèi)NOS陽性神經(jīng)元表達明顯減少，分析可能與缺血早期NOS大量表達產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性作用的NO有關。而GP組海馬內(nèi)的NOS陽性神經(jīng)元表達與正常對照組相似，表明GP可保護海馬內(nèi)NOS陽性神經(jīng)元免受大量的NO所導致的遲發(fā)性神經(jīng)元壞死。這一保護作用可能與其抑制由NO產(chǎn)生大量羥自由基與二氧化氮自由基有關。

　　一般認為，海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)為腦缺血再灌注的易損區(qū)，腦缺血再灌注可導致細胞漿內(nèi)鈣離子水平增高，激活鈣/鎂依賴的核酸內(nèi)切酶，將DNA切割成大小不一的寡核苷酸片段，這是神經(jīng)元凋亡的重要特征之一。研究結果顯示，VD組海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)DNA和RNA含量降低。而GP對VD大鼠海馬具有保護作用，減少了缺血再灌注對海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)DNA和RNA的影響。這一研究為進一步揭示GP防治VD的作用機理，為開發(fā)治療藥物提供理論依據(jù)。

　　構建AD模型用于發(fā)病機理及藥理學研究

　　目前研究發(fā)現(xiàn)，線粒體缺陷與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關，其中AD患者體內(nèi)線粒體呼吸鏈復合體Ⅳ(即細胞色素氧化酶，簡稱COX)的異常較為明顯特異。COX活性在AD患者血小板、培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞及腦中顯著下降，編碼其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亞基的mR-NAs在AD患者顳葉、海馬等腦區(qū)的表達顯著下降;線粒體基因編碼COXⅠ、Ⅱ亞基的CO1和CO2基因發(fā)生高頻點突變。因此，COX的缺陷被認為可能是AD原始而特異的改變，通過一系列機制引發(fā)腦內(nèi)病理改變和行為異常。疊氮鈉是COX的特異性抑制劑，有報道，長期、緩慢地給予疊氮鈉可導致動物腦內(nèi)COX活性下降并引發(fā)學習障礙。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥理研究室張?zhí)m等人進行了疊氮鈉致AD大鼠模型的構建，并研究了其腦內(nèi)膽堿及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變。

　　AD患者基底前腦膽堿能神經(jīng)元缺失后神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿減少，是導致學習記憶功能下降最直接的病理基礎。張?zhí)m等人首先觀察了微泵皮下恒速長期灌注疊氮鈉大鼠腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元標志酶―――膽堿乙?；D移酶(ChAT)活性的改變。結果表明，灌注疊氮鈉大鼠腦內(nèi)皮層及海馬區(qū)ChAT活性與正常對照組相比明顯下降。這種改變可能是原發(fā)的，即線粒體COX活性下降導致了該酶合成或代謝的異常;也可能繼發(fā)于膽堿能神經(jīng)元缺失，即線粒體缺陷直接導致神經(jīng)元損傷，ChAT活性的下降是膽堿能神經(jīng)元缺失的反映。此模型反映了該病的重要病理特征。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，疊氮鈉全身給藥，并未造成模型大鼠腦內(nèi)非特異性的廣泛損傷。微泵恒速皮下灌注疊氮鈉對大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)無影響，只特異性損傷腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。通過特異性減少膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，可造成動物學習記憶障礙。微泵恒速皮下灌注疊氮鈉大鼠可作為一種擬癡呆癥模型，應用于發(fā)病機理及藥理學方面的研究。