甲狀腺功能亢進癥的藥物療法

　　ATD 治療 Graves 病的緩解率 30%-70% 不等，平均 50%。適用于病情輕，甲狀腺輕、中度腫大的甲亢病人。年齡在 20 歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者均宜采用藥物治療。

　　服用劑量

　　一般情況下治療方法為：MMI 30-45㎎/天或 PTU 300-450㎎/天，分三次口服，MMI 半衰期長，可以每天單次服用。當癥狀消失，血中甲狀腺激素水平接近正常后逐漸減量。

　　由于 T4 的血漿半衰期 7 天，加之甲狀腺內(nèi)儲存的甲狀腺激素釋放約需要兩周時間，所以 ATD 開始發(fā)揮作用多在 4 周以后。減量時大約每 2-4 周減藥一次，每次 MMI 減量 5-10㎎/天（PTU 50-100㎎/天），減至最低有效劑量時維持治療，MMI 約為 5-10㎎/天，PTU 約為 50-100㎎/天，總療程一般為 1-1.5 年。

　　近年來提倡 MMI 小量服用法，即 MMI15-30㎎/天。治療效果與 40㎎/天相同。治療中應當監(jiān)測甲狀腺激素的水平。但是不能用 TSH 作為治療目標。因為 TSH 的變化滯后于甲狀腺激素水平 4-6 周。阻斷-替代服藥法（block-and-replace regimens）是指啟動治療時即采用足量 ATD 和左甲狀腺素并用。其優(yōu)點是左甲狀腺素維持循環(huán)甲狀腺激素的足夠濃度，同時使得足量 ATD 發(fā)揮其免疫抑制作用。該療法是否可以提高 ATD 治療的緩解率還有爭議，該服藥法未被推薦使用。

　　停藥時甲狀腺明顯縮小及 TSAb 陰性者，停藥后復發(fā)率低；停藥時甲狀腺仍腫大或 TSAb 陽性者停藥后復發(fā)率高。復發(fā)多發(fā)生在停藥后 3-6 個月內(nèi)。在治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時可酌情加用左甲狀腺素或甲狀腺片。

　　ATD的副作用

　　抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等。MMI 的副作用是劑量依賴性的；PTU 的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥的交叉反應發(fā)生率為 50%。發(fā)生白細胞減少（＜4.0×109/L），通常不需要停藥，減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細胞藥物，如維生素B4、鯊肝醇等。

　　特殊病理類型甲狀腺微小癌診治

　　在世界衛(wèi)生組織（WHO）對甲狀腺癌的分類中，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）被分為15 個亞型，除甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinomas，TMC）是根據(jù)腫瘤的大小定義以外，其余均為單獨的病理亞型。由于對TMC 的判斷僅僅取決于甲狀腺腫瘤病灶的大小，并不涉及是否存在局部的浸潤和侵犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠處轉(zhuǎn)移，更未考慮TMC 病人的復發(fā)危險分層，所以不同TMC 病人的治療轉(zhuǎn)歸和自然結(jié)局千差萬別。鑒于此，本文結(jié)合文獻及筆者經(jīng)驗，根據(jù)TMC 不同的臨床病理類型探討其診治方法。

　　1 TMC 的病理類型

　　絕大多數(shù)的TMC 是甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTMC），占65.0% ～99.0%，其他病理類型如甲狀腺微小濾泡癌（follicular thyroid microcarcinoma，F(xiàn)TMC）和甲狀腺微小髓樣癌（medullary thyroid microcarcinoma，MTMC）相對較少，而PTMC 中的病理亞型如濾泡變異型（follicular  variant papillary thyroid microcarcinoma，F(xiàn)VPTMC）、高細胞亞型（tall cell variants，TCV）、彌漫硬化亞型（diffuse sclerosing variant，DSV）以及FTMC 中的嗜酸細胞型（hurthle cell microcarcinomas，HCMC）則更少。

　　其中TCV、DSV、HCMC 均屬于高度惡性的病理類型。雖然通常認為TMC 和FVPTMC 的臨床特點相似，但可能不盡然，Singhal等研究SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫的資料發(fā)現(xiàn)，1988-2010 年的30 926例PTMC 病例中有8697 例為FVPTMC，占28.1%；FVPTMC 病人的多病灶性腫瘤的發(fā)生率明顯高于PTMC 病人（35.4% vs. 31.7%，P<0.01），但PTMC 病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較FVPTMC 病人高（6.8%vs. 3.6%，P<0.01）。Kuo 等研究SEER 數(shù)據(jù)庫資料發(fā)現(xiàn)，1988-2009 年有371 例FTMC、193 例HCMC、22 174 例PTMC，F(xiàn)TMC 和HCMC 病人的頸部以外遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為PTMC 的8 倍（4.1% vs. 0.5%，P<0.001），而10 年疾病特異性存活率略低于PTMC病人（95.4% vs. 99.3%，P<0.001），但與手術(shù)方式（甲狀腺腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)）無關(guān)。

　　Kuo 等在SEER 數(shù)據(jù)庫的TMC 病例中還發(fā)現(xiàn)97例TCV 和90 例DSV，與PTMC 相比，侵襲性高的TCV 和DSV 具有腫瘤直徑?。?.1 mm vs. 5.3 mm，P<0.001)、多病灶腫瘤發(fā)生率低（47.2% vs. 34.0%，P=0.018）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（57.1% vs. 33.1%，P=0.007）和甲狀腺外侵犯發(fā)生率（13.3%～27.8% vs.6.1%，P<0.001)高等特點，但存活率差異無統(tǒng)計學意義。

　　Fardella等分析1992-2003 年治療的118 例TMC 病人資料發(fā)現(xiàn)，TMC 病人的平均腫瘤直徑為8.6 mm，其中116 例（98.3%）為PTMC，包括109 例高分化型和7 例中分化型。

　　Baudin 等回顧性分析1962-1995 年治療的281 例TMC 病例資料，腫瘤直徑為1～10（5.9&plusmn;3.3）mm，其中PTMC 為247 例（87.9%），F(xiàn)TMC 為34 例（12.1%）；112 例（39.9%）有多病灶腫瘤；92 例以腫瘤轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，包括89例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、2 例肺轉(zhuǎn)移、1 例骨轉(zhuǎn)移。

　　TMC在濾泡型甲狀腺癌（FTC）中的比例與FTMC 在TMC 中所占的比例相近，Collin 等分析1956-1990 年的65 例FTC 病例發(fā)現(xiàn)，其中7 例為TMC，占10.7%，并認為FTC 的預后因腫瘤浸潤的程度而不同，包膜浸潤是微小浸潤、血管浸潤是中度浸潤，廣泛浸潤的結(jié)局最差，而當腫瘤直徑>4 cm 時，預后同樣也較差。

　　趙文和等回顧性分析了1997-2006 年治療的311 例TMC 病例資料，其中299 例（96.2%）為PTMC，11 例(3.5%)為FTMC，1 例（0.3%）為MTMC，但未發(fā)現(xiàn)TMC 的不同病理類型和手術(shù)治療方法影響其預后。

　　甲狀腺髓樣癌（MTC）來源于甲狀腺濾泡旁細胞（C 細胞），與PTMC 不同，MTC 可分為RET 原癌基因突變導致的遺傳性MTC 和散發(fā)性MTC。Kazaure等通過分析SEER 數(shù)據(jù)庫1988-2007 年的310 例MTMC 病例資料，認為MTMC 具有較多與預后不良相關(guān)的因素；MTMC 的平均腫瘤直徑為5.7mm；31.0%為多病灶腫瘤，7.8%有甲狀腺外的浸潤；在切除頸部淋巴結(jié)的176 例中，65 例（36.9%）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；有甲狀腺外的浸潤或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例約占20.0%，且5.0%發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。

　　腫瘤局限在甲狀腺內(nèi)、有甲狀腺外浸潤或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的MTMC 病例中，10 年的總存活率分別為96.0%、87.0%和50.0%（P<0.001）。與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨立判斷指標是甲狀腺外浸潤和腫瘤大小，腫瘤直徑為5 mm 時頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率≥23.0%，且隨腫瘤直徑的增加而增加。Kazaure等還研究發(fā)現(xiàn)，MTMC 發(fā)病率在研究的年限中呈增加的趨勢，1988-2007 年中MTMC 的病例數(shù)增加了39.0%。這與預防性甲狀腺切除有關(guān)。

　　遺傳性MTC 主要是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）綜合征，包括MENⅡa、MENⅡb 及家族性MTC 等。預防性切除遺傳性MTC 病人的甲狀腺，是由于其與大多數(shù)PTMC 的惰性過程不同，C 細胞增生（C-cell hyperplasic，CCH）后形成甲狀腺實質(zhì)中的多灶性C 細胞簇，可能是TMC 的先期。

　　2 特殊病理類型TMC的治療

　　由于特殊病理類型TMC 不多見，治療可以參照指南推薦的TMC 治療方法。2015 年版美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南中，強烈推薦對有細胞學證據(jù)的甲狀腺惡性腫瘤進行手術(shù)治療。

　　然而，對于PTMC 等惡性程度較低的病例，在沒有證據(jù)支持存在轉(zhuǎn)移、局部浸潤、細胞學的侵襲性等情形下，可選擇不立即手術(shù)切除而是積極觀察隨訪的策略。采取此策略的情況還包括：病人的全身狀況差可能導致手術(shù)風險高、因心肺疾病等而預期壽命短、存在較甲狀腺手術(shù)更需要優(yōu)先考慮的其他治療或外科手術(shù)等。

　　PTMC 手術(shù)治療的效果較好，疾病特異性病死率<1%，局部復發(fā)率為2%～6%，遠處復發(fā)率為1%～2%。但2015 年版ATA 指南并未繼續(xù)強調(diào)積極手術(shù)治療PTMC，而是建議將積極觀察隨訪作為替代選項。其原因為，導致PTMC 療效好的原因可能是其本身的惰性生物學行為，而不是手術(shù)治療的有效性。

　　關(guān)于PTMC 觀察策略的前瞻性研究也在一定程度上提供了證據(jù)。還有其他一些支持不立即手術(shù)治療的理由，例如，手術(shù)治療存在一定的風險和并發(fā)癥，病人術(shù)后可能須終生采用甲狀腺替代治療，手術(shù)對病人有心理負擔和經(jīng)濟負擔，甚至病人因工作、家庭、朋友等因素而暫時不愿手術(shù)等。

　　須指出，采用觀察策略并不是排斥手術(shù)治療，而是選擇必要的時機進行手術(shù)治療。更重要的是，觀察策略的實施，醫(yī)患雙方須進行足夠充分的溝通。美國紐約紀念醫(yī)院（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）正在進行由PTMC 病人自主選擇觀察策略的研究，且病人在密切隨訪的過程中可以隨時改變決定。

　　在初始手術(shù)方式選擇方面，對于有甲狀腺外擴散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌病人，推薦初次手術(shù)選擇甲狀腺全或近全切除術(shù)，盡量去除所有的原發(fā)腫瘤。如TMC 是單發(fā)病灶、局限在甲狀腺的腺葉內(nèi)、臨床判斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無甲狀腺外擴散的證據(jù)、無頭頸部放射治療史、無甲狀腺癌家族史、沒有切除對側(cè)葉的證據(jù)等前提下，2015年版ATA 指南強烈推薦行甲狀腺葉切除術(shù)。如果選擇病人恰當，腺葉切除與全甲狀腺切除的臨床治療效果相似。

　　Adam 等采用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database）1998-2006 年的資料分析甲狀腺的手術(shù)范圍對甲狀腺癌預后的影響，發(fā)現(xiàn)61 775 例甲狀腺手術(shù)中有甲狀腺全切除54926 例，甲狀腺腺葉切除6849 例，雖然甲狀腺全切除的病例較腺葉切除者有更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（7.0% vs. 27.0%，P<0.001）、甲狀腺外浸潤（5.0%vs.16.0% ，P<0.001）和多病灶腫瘤（29.0% vs.44.0%，P<0.001），但隨訪82（60～179）個月發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切除術(shù)與腺葉切除術(shù)對腫瘤直徑為1.0～4.0 cm 病人的總存活率的影響差異無統(tǒng)計學意義。

　　對于有基因突變和降鈣素水平作為依據(jù)的遺傳性MTMC，可進行預防性甲狀腺切除，但散發(fā)性MTMC 的手術(shù)范圍仍有爭論。由于MTMC 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移的風險高，甚至手術(shù)后降鈣素水平仍不下降，只有盡早完整去除腫瘤和受累的淋巴結(jié)才有治愈的可能。

　　PTMC 病人術(shù)后進行131I 放射治療以清除殘余正常甲狀腺組織（即清甲治療）的價值，取決于病人的復發(fā)風險，須根據(jù)臨床資料、術(shù)后病理學檢查結(jié)果進行判斷。2009 年、2015 年版ATA 指南以及2012 年我國指南的推薦為，如果PTMC 局限于甲狀腺內(nèi)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，無論病灶是單發(fā)還是多發(fā)，均不必清甲治療。

　　因為對于低危的PTMC 病人，術(shù)后清甲治療對減少疾病特異性復發(fā)的幫助不大。TMC 病人術(shù)后還須進行TSH 抑制治療，TSH 中度抑制（0.1 mU/L 至正常下限）可能對低危風險的TMC 已經(jīng)足夠，抑制TSH 至<0.1 mU/L 的獲益并不多，而且增加了骨質(zhì)疏松等副反應風險。

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