甲狀腺微小癌診治焦點及爭議

　　1988 年，世界衛(wèi)生組織（WHO）在關(guān)于甲狀腺癌組織學(xué)分類標準中將病灶最大徑≤1 cm 的甲狀腺癌定義為甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）。據(jù)報道，在美國1988-1989 年TMC 占全部甲狀腺乳頭狀癌僅25.0%，隨著健康體檢的普及和檢查及診斷技術(shù)的進步，2008-2009年該比例已升至39.0%。TMC 的規(guī)范化診治已成為臨床重點關(guān)注問題。本文就其臨床診治中存在的焦點及爭議問題進行闡述。

　　1 過度診斷及治療

　　TMC 體積小，發(fā)病隱匿，大多無臨床癥狀，病情發(fā)展緩慢，常與其他甲狀腺疾病合并存在，可長期處于一種無進展的亞臨床狀態(tài)，甚至可伴隨終身而無臨床表現(xiàn)。但也有部分TMC 病人出現(xiàn)氣管、喉返神經(jīng)侵犯，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)大范圍轉(zhuǎn)移甚至遠處轉(zhuǎn)移。目前，臨床診治的難點是無法在眾多的TMC 中區(qū)分亞臨床型與臨床型。因此，在國內(nèi)當前的醫(yī)療環(huán)境下，絕大多數(shù)采取外科手術(shù)進行治療。這導(dǎo)致部分病人存在過度診斷及治療。

　　Ito等最早提示了對低危的TMC 病人采取非手術(shù)的長期觀察，其排除條件是：（1）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（2）遠處轉(zhuǎn)移。（3）有腺外侵犯癥狀，如聲帶麻痹。（4）細針穿刺細胞學(xué)檢查呈惡性程度較高。（5）隨訪期間出現(xiàn)疾病進展（如腫塊直徑增大>3 mm）或出現(xiàn)異常腫大淋巴結(jié)。（6）腫瘤位于甲狀腺背側(cè)者。其進行的另一項研究中隨訪1235 例TMC 病人，隨訪時間為60（18～227）個月，超聲檢查結(jié)果顯示，隨訪5年和10 年時腫瘤直徑增大>3 mm 者所占比例分別為5.0%和8.0%，淋巴結(jié)異常發(fā)生率分別為1.7%和3.8%。

　　同時，還觀察到，年齡<40 歲病人中出現(xiàn)臨床進展者占8.9% ，而年齡>60 歲病人中僅為1.6%。在1235 例病人中191 例行手術(shù)治療，隨訪75（1～246）個月，僅1 例病人出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Sugitani等采用同樣方法研究230 例無癥狀TMC 病人，僅7.0%病人出現(xiàn)腫瘤增大，1.0%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪5（1～12）年，無一例復(fù)發(fā)。

　　筆者認為，對上述研究結(jié)果須謹慎地采用。目前，國內(nèi)外文獻均報道BRAFV600E突變可作為腫瘤侵襲性的標記物，故可在細針穿刺細胞學(xué)檢查時聯(lián)合檢測BRAFV600E；同時，建議國內(nèi)有關(guān)學(xué)術(shù)組織制定統(tǒng)一的病人知情同意書，采用國內(nèi)可行的觀察方法對部分低危TMC 病人行非手術(shù)觀察，取得經(jīng)驗后，再進行推廣。

　　2 TMC 規(guī)范化治療

　　TMC 的治療以外科手術(shù)為主，其治療原則與甲狀腺癌一致。病灶位于一側(cè)時行單側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)；病灶位于兩側(cè)則行全甲狀腺切除術(shù)；病灶位于峽部行擴大的峽部切除術(shù)。

　　筆者認為，一側(cè)腺葉發(fā)生多病灶病變時可行一側(cè)腺葉切除術(shù)。關(guān)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，國內(nèi)指南建議在有效保護喉返神經(jīng)與甲狀旁腺的基礎(chǔ)上，常規(guī)清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)。美國甲狀腺協(xié)會（ATA）2015 年版指南仍提出對T1、T2 不行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，認為預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃并不改善存活率，但手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高。

　　ATA 指南制定組成員在與筆者討論時表示，因該指南是服務(wù)于全美各醫(yī)療機構(gòu)，而美國甲狀腺腫瘤手術(shù)絕大多數(shù)是在基層醫(yī)院實施，手術(shù)技術(shù)熟練程度較低，故術(shù)后喉返神經(jīng)損傷及甲狀旁腺功能減退發(fā)生率很高。我國也存在這種現(xiàn)象。

　　目前，美國部分大型醫(yī)院也在臨床實施預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率與國內(nèi)資料相仿。因此，須加大對基層醫(yī)院甲狀腺外科醫(yī)師的培養(yǎng)，鼓勵其進行?？七M修，提高技術(shù)水平，更規(guī)范地治療TMC。對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1）的病人應(yīng)常規(guī)行頸淋巴結(jié)清掃，而對頸淋巴結(jié)陰性（cN0）者不行預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃。

　　由于TMC 病灶體積小、進展緩慢，所以各類新的治療方法層出不窮，如無水酒精注射、經(jīng)皮射頻消融等。國內(nèi)指南明確指出，不支持對惡性甲狀腺腫瘤行非手術(shù)治療。針對國內(nèi)越來越多的采用非手術(shù)局部治療現(xiàn)象，臨床醫(yī)師須保持清醒的思考。國內(nèi)外采用無水酒精注射或射頻消融治療的病例均為個案報告，至今無手術(shù)復(fù)發(fā)率、存活率的文獻報道。由于這些非手術(shù)局部治療方法無法處理中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這勢必將導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率升高。臨床醫(yī)師須非常謹慎、科學(xué)、合理地使用這些治療手段。

　　腔鏡手術(shù)治療TMC 已在全國較大醫(yī)院全面開展。腔鏡手術(shù)可分為腔鏡輔助手術(shù)（Miccoli 術(shù)式）與完全腔鏡手術(shù)。在保證根治的前提下開展微創(chuàng)美容手術(shù)完全符合當前社會需求。但是，如何達到與開放手術(shù)一樣的療效，仍存在不少問題亟待解決。

　　筆者認為，可采用Miccoli 術(shù)式行甲狀腺腺葉切除術(shù)+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但如果實施頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，首先須有扎實的頭頸局部解剖基礎(chǔ)，其次要有豐富的開放頸淋巴結(jié)清掃的臨床經(jīng)驗，由于切口小、操作不便、耗時費力，且術(shù)后留有瘢痕，故建議術(shù)者慎重對待。

　　對于完全腔鏡手術(shù)治療TMC，筆者認為，須嚴格掌握手術(shù)指征，術(shù)前充分知曉中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如有轉(zhuǎn)移，須了解轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)是否外侵。

　　鑒于目前完全腔鏡手術(shù)器械的限制，對部分病人行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃存在障礙，對已有外侵而須切除的淋巴結(jié)無法像開放手術(shù)一樣精細地保留喉返神經(jīng)及氣管壁，對須行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的病人，實施完全腔鏡手術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤殘留，而對病人造成不必要的傷害。

　　筆者在臨床中曾遇見多例此類病人。如果不重視手術(shù)指征，不經(jīng)認真培訓(xùn)而盲目地進行腔鏡甲狀腺手術(shù)，且術(shù)中沒有“無瘤”概念，那么，不但損害病人，同時也傷害了腔鏡甲狀腺外科多年來所積累的聲譽。

　　3 影響預(yù)后的幾個因素

　　除年齡和性別外，腫瘤大小、有無包膜外侵犯及多灶病變也是影響預(yù)后的幾個因素。

　　3.1 腫瘤大小

　　TMC 的大小是否為影響預(yù)后的因素至今仍有爭議。但有研究將微小癌最大徑0.5～1.0 cm 與<0.5 cm 病人分組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為59.0%，而后者為13.0%；前者甲狀腺包膜外侵犯發(fā)生率為10.0% ，而后者僅為3.0%。雖然單因素分析中腫瘤最大徑≥0.5 cm 的病人術(shù)后易復(fù)發(fā)，但多因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小并非獨立影響預(yù)后因素。

　　3.2 包膜外侵犯

　　包膜外侵犯是影響甲狀腺癌預(yù)后的重要危險因素之一。TMC 中包膜外侵犯占2.0%～21.0%。根據(jù)外侵的程度，按TNM 分期應(yīng)屬T3、T4a 或T4b，應(yīng)根據(jù)分期進行積極治療。

　　3.3 多灶病變

　　多灶病變往往會增加對側(cè)腺葉發(fā)生病變的風險，也可能增加區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，故對多灶TMC 病人的隨訪中須關(guān)注對側(cè)腺葉與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的危險。

　　TMC 檢出率越來越高，但其復(fù)發(fā)率、病死率較低，這使其診治存在較多爭議。為了最大限度地治愈病人，同時給病人最好的存活質(zhì)量，臨床有必要強調(diào)TMC 的規(guī)范化診治，以提高我國TMC 臨床診療水平。

　　教你辨別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性

　　與2009年ATA指南相比，2015版有了巨大的進步，最為明顯的是提出了超聲的惡性風險分層，將甲狀腺結(jié)節(jié)分為高度、中度、低度極、低度、良性這5個風險分層。還提出了基于風險分層的FNA決策。

　　超聲下惡性甲狀腺結(jié)節(jié)有哪些特征呢？最重要的是低回聲，因為無論是實性還是囊實性結(jié)節(jié)，這都是惡性結(jié)節(jié)的必備特征。其他特征還包括：邊界不規(guī)則（而非邊界不清）；微鈣化（敏感性不高，但特異性高）；縱橫比大于1；不完整環(huán)狀鈣化；腺體外的侵犯等。

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