甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著不可替代的重要作用，是機(jī)體正常生長發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現(xiàn)為呆小癥，在成人期則可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時，則會有心動過速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的表現(xiàn)。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來逐漸上升。據(jù)估計，全球女性乳腺癌患者將在2020年達(dá)到1700萬[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現(xiàn)左乳多發(fā)腫塊1個月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟(jì)原因停用PTU，無卵巢癌或結(jié)腸癌家族史。查體發(fā)現(xiàn)左乳可及三處腫塊，可移動，未見甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)，頸部淋巴結(jié)未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現(xiàn)TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗證B超結(jié)果，右乳未見明顯異常，腋下淋巴結(jié)未見腫大。對左乳腫塊行細(xì)針穿刺，結(jié)果提示浸潤性導(dǎo)管癌，遂行左側(cè)乳腺根治性切除+前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理證實為浸潤性導(dǎo)管癌，伴有2處衛(wèi)星病灶，3個前哨淋巴結(jié)中2個出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時僅30歲，且無明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因為已有研究提示甲狀腺激素和雌激素敏感組織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)可能會增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時總結(jié)了雌二醇（E2）和T3、T4在細(xì)胞內(nèi)的信號通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機(jī)制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會增加乳腺癌患病風(fēng)險。甲亢患者體內(nèi)T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細(xì)胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險增加是有一定機(jī)制可循的。

　　回顧內(nèi)分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者體內(nèi)的甲狀腺激素/E2比值與對照組相比顯著提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，甲亢、甲減和對照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%?？偨Y(jié)分析得出：與對照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺灣甲亢患者為研究對象，隨訪統(tǒng)計其腫瘤發(fā)生率。結(jié)果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內(nèi)和3年內(nèi)達(dá)到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個角度著手，分析無甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細(xì)胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現(xiàn)T3可能增強(qiáng)乳腺腫瘤細(xì)胞增殖，擴(kuò)大E2對細(xì)胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統(tǒng)計了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪時間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪時間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

　　我們常說甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高臨醫(yī)生對疾病的預(yù)防和控制能力，在診治過程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預(yù)防未來可能出現(xiàn)的不良情況。

　　甲狀腺危象的臨床處理

　　甲狀腺危象是危及生命的急重癥，總體死亡率高，但少見，因此很多醫(yī)生對該病的認(rèn)識不足、臨床經(jīng)驗欠缺。本文不僅總結(jié)了甲狀腺危象的所有藥物治療的具體使用方法，還從診斷與臨床表現(xiàn)、誘因、預(yù)防、預(yù)后等方面進(jìn)行了歸納。

　　1、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數(shù)據(jù)，估計占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、記住這些誘因

　　常見誘因有感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、精神刺激、應(yīng)激及I-131治療等。在手術(shù)所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起者最多見，手術(shù)所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術(shù)前對甲亢未滿意控制所致。

　　近年來因甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起危象的報道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。

　　一些非甲狀腺手術(shù)，包括拔牙等小手術(shù)也可誘發(fā)，應(yīng)予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見于妊娠、分娩及前置胎盤等。

　　3、臨床表現(xiàn)有哪些？

　　1、發(fā)熱為突出表現(xiàn)，一般在38～41℃之間，可達(dá)42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　2、心動過速是甲狀腺危象的典型表現(xiàn)之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　3、有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　4、出現(xiàn)心力衰竭和休克預(yù)示著病情危篤。

　　4、臨床應(yīng)如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要靠臨床表現(xiàn)綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應(yīng)按甲狀腺危象來對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個以半定量為基礎(chǔ)的臨床標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　5、注意預(yù)防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預(yù)防甲狀腺危象的基礎(chǔ)：

　　● 甲亢如選擇手術(shù)治療應(yīng)先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手術(shù)，并在術(shù)前進(jìn)行進(jìn)一步的術(shù)前準(zhǔn)備。

　　● 甲亢較重者在I-131之前應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會引起甲狀腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、創(chuàng)傷等應(yīng)積極治療，必要時加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監(jiān)測病情。

　　6、甲狀腺危象的藥物治療

　　1. 足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應(yīng)給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認(rèn)為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉(zhuǎn)化的作用。但無丙硫氧嘧啶時甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內(nèi)目前尚無靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學(xué)會和臨床內(nèi)分泌學(xué)會在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負(fù)荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內(nèi)的甲狀腺激素?zé)o效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復(fù)方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時用大劑量碘來阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會促進(jìn)甲狀腺激素的合成。同時使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內(nèi)降至正常水平。

　　碘過敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據(jù)血清鋰水平來調(diào)整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 關(guān)鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過去認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應(yīng)激，但研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉(zhuǎn)化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關(guān)鍵藥物，現(xiàn)在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內(nèi)使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他輔助治療

　　（1）血液透析/血漿置換

　　極嚴(yán)重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因?qū)辜谞钕偎幬镞^敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎(chǔ)上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內(nèi)明顯下降。

　　（2）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結(jié)合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　　（3）β受體阻斷劑

　　可用于無心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應(yīng)使用短效制劑。

　　7、一般治療和支持治療

　　1. 一般對癥治療

　　包括保證足夠熱量攝入及液體補充。

　　（1）補足液體

　　患者因發(fā)熱、大量出汗及嘔吐、腹瀉等，往往有較明顯失水，故每日補充液體應(yīng)在3000～6000ml。

　?。?）退熱、降溫

　　可使用撲熱息痛等退熱藥。高熱患者必須使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降溫措施，必要時實施人工冬眠療法。

　　（3）避免使用水楊酸制劑

　　因其可競爭性與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，而使游離T3和游離T4水平升高。此外，大劑量水楊酸制劑還可使代謝率加快。

　　2. 支持治療

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黃及利尿劑，房顫伴快速心率者可使用洋地黃及鈣通道拮抗劑如異搏定等。

　　8、預(yù)后如何？

　　經(jīng)上述積極治療，有效者病情可在1～2d內(nèi)明顯改善，一周內(nèi)恢復(fù)。此后應(yīng)逐漸減少碘劑及地塞米松的劑量直至停藥。

　　但甲狀腺危象的總體死亡率仍較高，占院甲狀腺危象患者的10%～75%。

　　危象搶救成功后要考慮甲亢的后續(xù)治療，應(yīng)采用根治性方法，一般選擇手術(shù)治療，建議行甲狀腺全切。因在搶救過程中已使用大量碘劑，故I-131治療不適合近期應(yīng)用，如未行手術(shù)者可在后期行I-131治療。

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