流感病毒是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類高發(fā)病率和高死亡率感染疾病的重要原因之一。嚴(yán)重流感病毒感染引起的高死亡率常與流感病毒流行期間繼發(fā)細(xì)菌感染密切相關(guān)。1918年“西班牙流感”是有史以來(lái)最嚴(yán)重的流感大流行，其中95％的死亡率歸因于流感病毒和細(xì)菌共感染。在2009年甲型H1N1流感大流行期間，25%~50％的住院病毒感染患者感染了細(xì)菌性肺炎，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。已報(bào)道能與流感發(fā)生共感染的十余種細(xì)菌中，肺炎鏈球菌被認(rèn)為是最常見(jiàn)的原因，金黃葡萄球菌也正逐漸成為世界上許多國(guó)家和地區(qū)流感相關(guān)暴發(fā)性肺炎的重要病原體。流感病毒導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答失調(diào)，通過(guò)多種免疫機(jī)制使宿主易于繼發(fā)細(xì)菌感染。對(duì)流感病毒感染患者易患細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)制研究是當(dāng)前流感研究工作的重要前沿，對(duì)于預(yù)防未來(lái)流感病毒大流行和避免高死亡率至關(guān)重要。本綜述討論流感病毒感染后繼發(fā)性細(xì)菌感染的免疫機(jī)制的最新進(jìn)展，為預(yù)防和治療流感病毒和細(xì)菌共感染提供應(yīng)對(duì)策略。

1.流感病毒加重肺部呼吸功能障礙

流感病毒感染引起的肺部氣道上皮損傷、表面活性物質(zhì)破壞、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等多種生理功能變化為繼發(fā)性細(xì)菌感染提供了條件。纖維素釋放和粘蛋白分泌引起小氣道阻塞，導(dǎo)致死腔通氣增加、氧氣和二氧化碳擴(kuò)散能力顯著下降，同時(shí)纖毛運(yùn)動(dòng)頻率降低和不協(xié)調(diào)引起肺部氧氣交換減少、氣道高反應(yīng)性降低和細(xì)菌清除率下降。因此肺部流感病毒的存在使從環(huán)境中吸入的細(xì)菌或從上呼吸道及消化道來(lái)源的細(xì)菌更容易進(jìn)入下呼吸道導(dǎo)致細(xì)菌感染。尤其是患有肺部基礎(chǔ)疾病的患者如慢性阻塞性肺病病人，在流感病毒感染過(guò)程中更容易出現(xiàn)慢阻肺急性發(fā)作和細(xì)菌性肺炎。

2.細(xì)菌黏附受體增加

目前認(rèn)為病毒感染后的繼發(fā)細(xì)菌感染與高致病性流感病毒相關(guān)的呼吸道上皮損傷為細(xì)菌提供了有利黏附點(diǎn)密切相關(guān)。人體尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)流感病毒大流行性時(shí)大量細(xì)菌黏附于氣道上皮的損傷部位。細(xì)菌表達(dá)的一系列毒力因子如肺炎鏈球菌表面蛋白A(PsaP)和膽堿結(jié)合蛋白A(CbpA)、肺炎鏈球菌中富含絲氨酸的重復(fù)蛋白(PsrP)、MSCRAMM成員(識(shí)別黏附基質(zhì)分子的微生物表面組分)家族和金黃色葡萄球菌中絲氨酸-天冬氨酸二肽重復(fù)序列的非MSCRAMM成員(Sdr)等均可以黏附在基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)上。某些病毒如小鼠適應(yīng)性流感病毒株P(guān)R8，會(huì)在體內(nèi)引起顯著上皮細(xì)胞凋亡而暴露出氣道黏附位點(diǎn)進(jìn)而易于細(xì)菌感染[18]。

3.多種受體介導(dǎo)機(jī)制參與繼發(fā)性細(xì)菌感染

流感病毒的毒力常表現(xiàn)為多基因性狀，任何增加病毒適應(yīng)性或細(xì)胞毒性的突變都可能導(dǎo)致上皮損傷和繼發(fā)性細(xì)菌感染，較嚴(yán)重的如病毒性細(xì)胞毒素PB1-F2可導(dǎo)致細(xì)胞死亡和細(xì)胞因子風(fēng)暴。除此之外的其它受體介導(dǎo)的機(jī)制也能導(dǎo)致對(duì)病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌的重復(fù)感染，但是在炎癥和臨床表現(xiàn)程度上較為輕微，這就是我們臨床上觀察到的大多數(shù)季節(jié)性流感病毒株并不引起嚴(yán)重的肺損傷。

這些受體介導(dǎo)的機(jī)制包括：

(1)流感病毒神經(jīng)氨酸酶通過(guò)裂解氣道上皮細(xì)胞唾液酸、破壞唾液酸化的黏蛋白、暴露宿主細(xì)胞上能被肺炎鏈球菌黏附的隱蔽受體而誘導(dǎo)細(xì)菌感染。常見(jiàn)的肺部感染的細(xì)菌如肺炎鏈球菌通常會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶，通過(guò)從保護(hù)性黏蛋白中裂解上皮細(xì)胞唾液酸來(lái)獲取受體并逃避宿主防御，從而避免被聚集和清除[22]。

(2)宿主對(duì)病毒感染的炎癥反應(yīng)可以改變多種蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)狀態(tài)，包括有利于肺炎球菌侵襲人體造成感染的一些蛋白質(zhì)，如血小板活化因子受體[23]。

(3)病毒感染后在氣道內(nèi)皮細(xì)胞損傷康復(fù)過(guò)程中，氣道變化可能提供更多的細(xì)菌黏連部位[24]。損傷的細(xì)胞或處于中間分化狀態(tài)的細(xì)胞可表達(dá)頂端受體，包括亞乙基化聚糖(例如GalNacβ1-4Gal)或α5β1整聯(lián)蛋白，使得金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌更容易附著。未完全愈合的區(qū)域暴露基底膜元件，例如層黏連蛋白或Ⅰ型和Ⅳ型膠原，出現(xiàn)纖維蛋白和纖維蛋白原沉積，導(dǎo)致肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌更強(qiáng)烈和穩(wěn)固的黏附[25]。這也是患者常常在流感病毒感染康復(fù)階段出現(xiàn)繼發(fā)性細(xì)菌感染的機(jī)制之一。

4.病毒趨向性改變

無(wú)論在上呼吸道還是下呼吸道，病毒多態(tài)性可使流感病毒的趨向性發(fā)生改變，促進(jìn)病毒和細(xì)菌共感染。流感病毒血細(xì)胞凝集素的特征決定了病毒在呼吸道內(nèi)的趨向性。首先流感病毒可以通過(guò)α2,3或α2,6連接與唾液酸末端更有效地結(jié)合[26]。這兩種類型的唾液酸在上呼吸道和下呼吸道中都存在，但α2,3型連接受體被認(rèn)為具有更大的促進(jìn)深部細(xì)菌感染的作用[27]。其次是血凝素的糖基化狀態(tài)。表面活性劑中的膠原凝集素可以與高度糖基化的血凝素蛋白結(jié)合，使高度糖基化的病毒通過(guò)纖毛運(yùn)動(dòng)從氣道中清除[28]。糖基化不良的病毒具有更強(qiáng)的與α2，3型連接唾液酸受體的結(jié)合能力，例如1918年的大流行毒株就是非常容易引起繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎的流感病毒。

5.病原識(shí)別受體通路的改變

宿主免疫系統(tǒng)正常情況下通過(guò)識(shí)別病原體表面的模式識(shí)別受體來(lái)介導(dǎo)免疫應(yīng)答，TLRs途徑是宿主識(shí)別流感和細(xì)菌的共同免疫通路[29]。肺炎鏈球菌性肺炎時(shí)，細(xì)菌在肺部激活、調(diào)節(jié)并最終受到人體免疫系統(tǒng)多重反應(yīng)的控制途徑，可以被流感病毒通過(guò)多功能輔助蛋白表達(dá)來(lái)操縱[30]。原因之一是流感病毒非結(jié)構(gòu)蛋白1(NS1)干擾肺部對(duì)細(xì)菌侵襲的免疫反應(yīng)。以革蘭陽(yáng)性球菌感染為例，宿主對(duì)細(xì)菌的早期反應(yīng)受先前干擾素的誘導(dǎo)影響[31]。這類干擾素是在Toll樣受體(TLR)104識(shí)別病毒核酸后產(chǎn)生的Ⅰ型干擾素，可以抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞反應(yīng)[31]，而巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞則對(duì)清除肺部細(xì)菌具有重要作用。自然殺傷細(xì)胞的損傷和趨化因子的直接作用抑制急性促炎細(xì)胞因子，降低巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的正常吞噬活性。此外流感病毒特異性地消耗氣道駐留巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)菌早期監(jiān)測(cè)和吞噬缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)流感病毒在感染小鼠一周后導(dǎo)致90％的肺泡巨噬細(xì)胞消失，其余10％的巨噬細(xì)胞顯示出壞死表型[32]。這些肺泡巨噬細(xì)胞在感染初始階段死亡并在接下來(lái)的兩周內(nèi)被來(lái)自其他類別的巨噬細(xì)胞的增殖和分化所取代而花費(fèi)的時(shí)間，已經(jīng)超出了人體對(duì)即時(shí)感染清除的窗口時(shí)間。有學(xué)者比較了僅暴露于耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和流感病毒感染后繼發(fā)MRSA肺炎兩種情況下的人中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)后者中性粒細(xì)胞表面標(biāo)志物CD11b上調(diào)，中性粒細(xì)胞死亡率明顯增加[33]。用流感病毒PR8感染小鼠2周和6周后再用肺炎鏈球菌使小鼠繼發(fā)細(xì)菌感染，與單純被肺炎鏈球菌感染的小鼠相比，細(xì)菌感染24h后支氣管肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。中性粒細(xì)胞的聚集減少與巨噬細(xì)胞對(duì)TLR配體的持續(xù)脫敏有關(guān)[34]，表明流感病毒誘導(dǎo)宿主延長(zhǎng)了免疫應(yīng)答持續(xù)性抑制狀態(tài)，從而增加繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，流感病毒和細(xì)菌共感染的發(fā)病機(jī)制具有多因素基礎(chǔ)，多種先天免疫機(jī)制促進(jìn)流感病毒和細(xì)菌炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的協(xié)同激活而加重炎癥。目前流感病毒感染繼發(fā)細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)制研究仍然主要基于動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，流感病毒合并細(xì)菌感染的流行病學(xué)仍缺乏精確評(píng)估，快速診斷流感病毒和細(xì)菌共感染的準(zhǔn)確性有待提高。如何將現(xiàn)有機(jī)制研究成果轉(zhuǎn)化為能改善臨床危重患者的有效治療方法并最終降低流感和細(xì)菌共感染致死率，仍是及時(shí)有效防治和控制共感染所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。