PLoS Pathog：重磅！首次揭示HIV侵入細(xì)胞核機(jī)制

2018-07-25 來(lái)源：中國(guó)病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：HIV感染并殺死免疫系統(tǒng)細(xì)胞，包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這會(huì)破壞免疫系統(tǒng)，使病人容易感染上常見(jiàn)的細(xì)菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統(tǒng)的人們體內(nèi)不會(huì)導(dǎo)致問(wèn)題的病原體。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)芝加哥洛約拉大學(xué)（LoyolaUniversityChicago）的研究人員解決了一個(gè)長(zhǎng)期困擾著HIV研究界的秘密：HIV如何成功地進(jìn)入免疫系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞核。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月21日發(fā)表在PLoSPathogens期刊上，論文標(biāo)題為“KIF5BandNup358CooperativelyMediatetheNuclearImportofHIV-1duringInfection”。論文通信作者為芝加哥洛約拉大學(xué)斯特里奇醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)系副教授EdwardM.Campbell博士。

HIV感染并殺死免疫系統(tǒng)細(xì)胞，包括T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這會(huì)破壞免疫系統(tǒng)，使病人容易感染上常見(jiàn)的細(xì)菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統(tǒng)的人們體內(nèi)不會(huì)導(dǎo)致問(wèn)題的病原體。

一旦HIV進(jìn)入細(xì)胞，它不得不發(fā)現(xiàn)一種進(jìn)入細(xì)胞核---含有細(xì)胞DNA的區(qū)室---內(nèi)部的方法。很多相關(guān)的病毒會(huì)等到細(xì)胞分裂時(shí)才做到這一點(diǎn)，這是因?yàn)樵诩?xì)胞分裂時(shí)，包圍著細(xì)胞核的保護(hù)性核膜解體了。但是在含有完整核膜的未發(fā)生分裂的細(xì)胞中，HIV也有辦法進(jìn)入它的細(xì)胞核。

HIV如何穿過(guò)核膜進(jìn)入細(xì)胞核中一直是個(gè)謎。這部分上是因?yàn)镠IV的蛋白外殼比細(xì)胞核膜上的核孔大50%。正常情形下，這些核孔能夠讓蛋白和其他物質(zhì)在細(xì)胞核和細(xì)胞其他部分之間來(lái)回進(jìn)出。

Campbell和同事們發(fā)現(xiàn)一種被稱作KIF5B的馬達(dá)蛋白與HIV-1的蛋白外殼和細(xì)胞核孔相互作用，從而允許HIV進(jìn)入細(xì)胞核。正常情形下，KIF5B在細(xì)胞內(nèi)遠(yuǎn)離細(xì)胞核的地方運(yùn)送多種運(yùn)載物。但是HIV劫持KIF5B，讓它發(fā)揮一種不同的作用：它誘導(dǎo)KIF5B扯下核膜片段，并將這些片段運(yùn)送到遠(yuǎn)離細(xì)胞核的地方，因而使得核孔足夠?qū)挾沟肏IV能夠穿過(guò)。（這些核膜片段實(shí)際上是由一種被稱作Nup358的核孔蛋白扯下的，但是在KIF5B的介導(dǎo)下完成的。）

這一發(fā)現(xiàn)為抵抗HIV提供一種潛在的新策略。開(kāi)發(fā)阻止KIF5B破壞核孔的藥物將會(huì)阻止HIV悄無(wú)聲息地溜進(jìn)細(xì)胞核中。這會(huì)使得免疫系統(tǒng)有足夠的時(shí)間發(fā)出警報(bào)，從而攻擊和摧毀HIV。

在細(xì)胞質(zhì)中，有檢測(cè)病毒和它們的DNA的監(jiān)控機(jī)制。但是，HIV通常能夠在它被這些機(jī)制檢測(cè)出來(lái)之前進(jìn)入細(xì)胞核。將HIV困在細(xì)胞質(zhì)中將不僅會(huì)阻止HIV感染，而且還可能導(dǎo)致HIV被檢測(cè)出來(lái)，從而促發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生。

這一發(fā)現(xiàn)可能能夠?qū)е氯藗冮_(kāi)發(fā)出新的有效地治療HIV/AIDS的藥物。

題目：KIF5BandNup358CooperativelyMediatetheNuclearImportofHIV-1duringInfection

Abstract

Followingenvelopemediatedfusion,theHIV-1coreisreleasedintothecytoplasmofthetargetcellandundergoesaseriesoftraffickingandreplicativestepsthatresultinthenuclearimportoftheviralgenome,whichultimatelyleadstotheintegrationoftheproviralDNAintothehostcellgenome.Previousstudieshavefoundthatdisruptionofmicrotubules,ordepletionofdyneinorkinesinmotors,perturbthenormaluncoatingandtraffickingoftheviralgenome.Here,weshowthattheKinesin-1motor,KIF5B,inducesarelocalizationofthenuclearporecomponentNup358intothecytoplasmduringHIV-1infection.ThisrelocalizationofNUP358isdependentonHIV-1capsid,andNUP358directlyassociateswithviralcoresfollowingcytoplasmictranslocation.ThisinteractionbetweenNUP358andtheHIV-1coreisdependentonmultiplecapsidbindingsurfaces,asthisassociationisnotobservedfollowinginfectionwithcapsidmutantsinwhichaconservedhydrophobicbindingpocket(N74D)orthecyclophilinAbindingloop(P90A)isdisrupted.KIF5BknockdownalsopreventsthenuclearentryandinfectionbyHIV-1,butdoesnotexertasimilareffectontheN74DorP90AcapsidmutantswhichdonotrelyonNup358fornuclearimport.Finally,weobservethattherelocalizationofNup358inresponsetoCAisdependentoncleavageproteinandpolyadenylationfactor6(CPSF6),butindependentofcyclophilinA.Collectively,theseobservationsidentifyapreviouslyunappreciatedroleforKIF5BinmediatingtheNup358dependentnuclearimportoftheviralgenomeduringinfection.

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本品用于免疫損傷引起巨細(xì)胞病毒感染的患者。 1、用于免疫功能損傷(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的維持治療。 2、預(yù)防可能發(fā)生干器官移植受者的巨細(xì)胞病毒感染。 3、預(yù)防晚期HIV感染患者的巨細(xì)胞病毒感染。

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適用于其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用，治療HIV-1感染。適用于治療慢性乙肝成人和12歲以上的兒童患者。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

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清熱解毒、活血益氣。用于艾滋病毒感染者以及艾滋病患者(CD4淋巴細(xì)胞在100-400個(gè)/mm 3之間)，有提高CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作用，可改善乏力、脫發(fā)、食欲減退和腹瀉等癥狀，改善活動(dòng)功能狀況。

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本試劑盒用于體外定性檢測(cè)人口腔粘膜滲出液中的HIV-1/2型人類免疫缺陷病毒抗體。

本品用于免疫損傷引起巨細(xì)胞病毒感染的患者。 1、于免疫功能損傷（包括艾滋病患者）發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的維持治療。 2、預(yù)防可能發(fā)生于器官移植受者的巨細(xì)胞病毒感染。 3、預(yù)防晚期HIV感染患者的巨細(xì)胞病毒感染。

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近年來(lái)由于許多臨床常見(jiàn)病原菌對(duì)本品往往呈現(xiàn)耐藥，故治療細(xì)菌感染時(shí)需參考藥敏結(jié)果，本品的主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染。 1.大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。 2.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒的急性中耳炎。 3.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。 4.由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、

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-治療HIV陽(yáng)性或免疫系統(tǒng)損害患者的口腔和/或食道念珠菌病。 -對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤、骨髓移植患者和預(yù)期發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥（亦即<500細(xì)胞/μ1）的患者，可預(yù)防深部真菌感染的發(fā)生。 -對(duì)于伴有發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者，疑為系統(tǒng)性真菌病時(shí)，可作為伊曲康唑注射液經(jīng)驗(yàn)治療的序慣療法。

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