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復旦大學徐建青團隊Nature Microbiology揭示寨卡病毒感染神經細胞的新機制

2018-07-17 來源:中國病毒學論壇  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:2015年底在南美洲爆發(fā)寨卡病毒疫情。該病毒感染可導致新生兒小頭畸形和其他嚴重神經系統(tǒng)疾病,引起了全世界的高度關注,被世界衛(wèi)生組織宣布為全球關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

 近日,復旦大學生物醫(yī)學研究院/上海市公共衛(wèi)生臨床中心雙聘教授徐建青團隊在《自然·微生物學》(NatureMicrobiology)雜志上發(fā)表題為《AXL分子通過拮抗I型干擾素信號通路促進寨卡病毒感染星形膠質細胞》“AXLpromotesZikavirusinfectioninastrocytesbyantagonizingtypeIinterferonsignaling”的論文。該文主要對寨卡病毒入侵神經細胞的關鍵分子進行研究,揭示了寨卡病毒感染神經細胞的新機制。

 
2015年底在南美洲爆發(fā)寨卡病毒疫情。該病毒感染可導致新生兒小頭畸形和其他嚴重神經系統(tǒng)疾病,引起了全世界的高度關注,被世界衛(wèi)生組織宣布為全球關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。但是寨卡病毒如何感染神經細胞,特別是大腦發(fā)育過程中重要的星形膠質細胞的分子機制,一直是未解之謎,這嚴重制約了抵御寨卡病毒新技術的研發(fā)進程。
 
細胞膜表面分子AXL是TAM受體絡氨酸激酶家族成員,是黃病毒潛在受體,有報道稱AXL也是寨卡病毒的受體。徐建青團隊采用星形膠質細胞作為研究模型,利用CRISPR/Cas9技術對AXL分子進行基因編輯,發(fā)現(xiàn)缺失AXL分子可顯著抑制寨卡病毒感染神經細胞,并導致病毒感染的細胞凋亡。在隨后的AXL和I型干擾素受體分子(IFNAR1)雙敲除細胞中,發(fā)現(xiàn)在IFNAR1失活的條件下,AXL分子缺失并沒有阻斷寨卡病毒的進入與復制,寨卡病毒復制水平反而顯著上調。這證明AXL分子是僅僅寨卡病毒感染神經細胞的重要“幫兇”,但不是寨卡病毒進入神經細胞的主要受體。
 
徐教授團隊的進一步研究,證實AXL分子在寨卡病毒感染神經細胞中的作用機制,主要是通過STAT1/STAT2通路調控SOCS1分子表達,進而抑制I型干擾素信號應答,最終促進寨卡病毒在宿主細胞中復制(圖1)。這一研究結果揭示了寨卡病毒感染神經細胞的新機制,為研發(fā)新型有效的寨卡病毒防御技術提供了生物學新靶點。
 
Abstract
 
Zikavirus(ZIKV)isassociatedwithneonatalmicrocephalyandGuillain–Barrésyndrome.WhileprogresshasbeenmadeinunderstandingthecausallinkbetweenZIKVinfectionandmicrocephaly,thelifecycleandpathogenesisofZIKVarelesswellunderstood.Inparticular,thereareconflictingreportsontheroleofAXL,aTAMfamilykinasereceptorthatwasinitiallydescribedastheentryreceptorforZIKV.Here,weshowthatwhilegeneticablationofAXLprotectedprimaryhumanastrocytesandastrocytomacelllinesfromZIKVinfection,AXLknockoutdidnotblocktheentryofZIKV.Wefound,instead,thatthepresenceofAXLattenuatedtheZIKV-inducedactivationoftypeIinterferon(IFN)signallinggenes,includingseveraltypeIIFNsandIFN-stimulatinggenes.KnockingouttypeIIFNreceptorαchain(IFNAR1)restoredthevulnerabilityofAXLknockoutastrocytestoZIKVinfection.FurtherexperimentssuggestedthatAXLregulatestheexpressionofSOCS1,aknowntypeIIFNsignallingsuppressor,inaSTAT1/STAT2-dependentmanner.Collectively,ourresultsdemonstratethatAXLisunlikelytofunctionasanentryreceptorforZIKVandmayinsteadpromoteZIKVinfectioninhumanastrocytesbyantagonizingtypeIIFNsignalling.
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