系統(tǒng)性硬化癥需與下列諸病鑒別：

　　(1)成人硬腫病：皮損多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。

　　(2)混合結(jié)締組織病：患者具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發(fā)性肌炎等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾氏現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關(guān)節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應(yīng)。

　　(3) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：同樣可出現(xiàn)雷諾氏現(xiàn)象和皮膚損害，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡表現(xiàn)復(fù)雜而多變，早期表現(xiàn)多不典型，誤診率極高，二者需要鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮膚改變?yōu)楸P狀紅斑或蝶形紅斑，其它皮膚損害復(fù)雜多變，與系統(tǒng)性硬化鑒別除從皮膚病變特點(diǎn)進(jìn)行鑒別外，還可通過化驗(yàn)檢查如抗核抗體譜和活檢鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 可見ANA、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗u1RNP抗體等陽性，而系統(tǒng)性硬化中少見。對于重疊綜合征及早期不典型患者需提高警惕。