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孟魯司特治療兒童哮喘臨床現(xiàn)狀與新進展

2018-03-27 來源:健客社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:總結哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。
綜述目的白三烯在哮喘的發(fā)病過程中是一種強有力的炎性介質,故白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特)在哮喘的預防及治療方面有一定作用。
 
綜述方法對近期與孟魯司特和兒童哮喘等相關文獻進行檢索與回顧,總結孟魯司特治療兒童哮喘的臨床現(xiàn)狀和最新進展。
 
最新進展支氣管哮喘的發(fā)生機制復雜,涉及多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子等,白三烯是其中一種較重要的炎性介質。吸入激素治療并不能完全阻斷炎癥發(fā)生過程,而白三烯受體拮抗劑能有效抑制哮喘氣道炎癥,控制哮喘癥狀,從而補充糖皮質激素所不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外,白三烯受體拮抗劑孟魯司特亦具有明顯的逆轉氣道重塑作用。
 
總結哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。
 
引言
 
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以氣道高反應性為特征的呼吸道慢性炎性反應性疾病,其發(fā)生機制復雜,涉及許多炎癥細胞、炎性反應介質、細胞因子和化學因子等。而白三烯(leukotrien,LT)是哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的重要炎性介質,其不僅能促進炎性反應細胞在呼吸道內聚集,增加血管通透性和黏液分泌,還可以引起氣道平滑肌收縮,促進呼吸道結構細胞增殖,從而參與呼吸道炎性反應及重塑的發(fā)生過程。
 
目前已有大量研究證實糖皮質激素不能有效抑制體內LT的合成與釋放,而LT受體拮抗劑可競爭性地與LT受體結合從而阻斷LT的作用過程,有效抑制哮喘氣道炎癥,控制哮喘癥狀,從而補充糖皮質激素不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外,LT在氣道重塑方面也具有明顯的逆轉作用。2006年新修訂的全球哮喘防治創(chuàng)議[1](GlobalInitiativeforAsthma,GINA)指出,除吸入性糖皮質激素外,LT調節(jié)劑是惟一可以單獨應用的長期控制藥物,強調了在LT在哮喘治療中的地位?,F(xiàn)有的LT受體拮抗劑主要包括孟魯司特、扎魯司特和普侖司特。在兒童中應用較廣泛的為孟魯司特,現(xiàn)就孟魯司特在兒童哮喘等相關疾病中治療中的應用現(xiàn)狀及前景進行綜述。
 
白三烯的生物合成及其受體拮抗劑的生物學效應
 
白三烯的生物合成
 
LT由花生四烯酸(arachidonicacid,AA)合成,其產生依賴AA的釋放和5-脂氧化酶(5-lipoxygenase,5-LO)的激活。AA通過5-LO途徑代謝形成LT。5-LO是脂氧化酶家族的一個成員,細胞激活后,5-LO從胞漿移至核膜,在核膜與5-脂氧化酶活化蛋白(5-1ipoxygenase-activatingprotein,F(xiàn)LAP)結合形成一種穩(wěn)定的化合物,催化AA形成一種不穩(wěn)定的中間產物——5-氫過氧化二十碳四烯酸(5-HPETE),5-HPETE再轉化為環(huán)氧化物LTA4,LTA4不穩(wěn)定,在LTA4水解酶作用下水解為二羥酸LTB4,或在LTC4合成酶作用下與谷胱甘肽結合形成LTC4,LTC4被轉運出細胞,在谷氨酰轉肽酶的作用下轉化為LTD4,LTD4在脫肽酶作用下進一步代謝為半胱氨酸衍生物LTE4,LTE4以原形或代謝成中間體從尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨?;虼吮唤y(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯(cysteinylleukotrien,CysLT)。
 
白三烯的生物學效應
 
LT是重要的炎癥介質,其中LTB4主要由中性粒細胞和巨噬細胞產生,是目前已知最強的炎性細胞趨化劑,可引起中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞等聚集和激活。而LTC4、LTD4、LTE4則主要由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞及嗜堿性粒細胞產生,其生物活性包括引起氣道平滑肌收縮及氣道高反應性、血管通透性增加、黏液分泌亢進和嗜酸性粒細胞聚集等,因此LT在哮喘、過敏性鼻炎等變態(tài)反應性疾病的發(fā)病過程中扮演著重要角色,抑制其合成或阻斷其與受體結合將會起到相應的抗炎效果,可據(jù)此進行上述疾病的輔助治療。
 
白三烯受體的研究進展
 
LT須與靶細胞膜上相應受體結合方能發(fā)揮生物學效應,LT受體分為LTB4激活的BLT受體及CysLT激活的CysLT受體。BLT受體包括BLTl和BLT2兩種亞型,BLT1主要在白細胞尤其中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞上表達,主要功能是參與白細胞尤其中性粒細胞的化學趨化過程,BLT2在白細胞、脾、肝和小腸中高水平表達,其相關功能尚不清楚。既往認為,CysLT受體主要分為CysLTl受體和CysLT2受體,對LTC4和LTD4有著較高的親和力,對E4親和力較弱。然而,最新研究發(fā)現(xiàn),第三種受體可能存在,其特異性與LTE4結合。有體外研究[2]表明LTC4、LTD4、LTE4還可與P2Y12受體結合,從而調節(jié)人類嗜酸性粒細胞釋放嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(eosinophilcationicprotein,ECP),而LTE4的這種作用最強。但人類肺部是否存在P2Y12受體,目前還沒有相關研究。
 
白三烯與氣道重塑
 
就哮喘患者而言,氣道反復損傷和修復導致了氣道壁結構的改變。氣道結構改變包括上皮損傷,上皮下纖維化,氣道平滑肌增生,杯狀細胞肥大和增生以及血管生成等。傳統(tǒng)意義上,這些結構的改變是長期持續(xù)氣道炎癥刺激的結果。但是也有研究表明,在哮喘患兒中,氣道重塑可能與氣道炎癥同時發(fā)生,但慢性持續(xù)的炎癥刺激可能促使氣道反復的損傷和修復,從而加重氣道結構的改變[3]。
 
CysLT可以誘導人的支氣管平滑肌細胞和單核細胞產生血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),介導膠原沉積[4],而成纖維細胞的半胱酰胺白三烯1受體(CysLTIR)可促進周圍小氣道成纖維細胞的增生和肥大[5]。我國的一項動物研究[6]顯示,選擇性LT受體拮抗劑維魯司特(verlukast)可特異性結合LTD4(LTD4),抑制肺泡巨噬細胞釋放膠原及纖維生長因子,從而抑制氣道重塑。同時,使用維司斯特對小鼠進行灌胃治療也可以抑制調控氣道重塑基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表達,從而抑制氣道重塑。Henderson等[7,8]在研究中發(fā)現(xiàn),對卵清蛋白(OVA)致敏后的小鼠使用LT拮抗劑孟魯司特治療后,能顯著減少氣道嗜酸性細胞滲出,減少黏液栓形成,減輕氣道平滑肌層增厚和上皮下纖維化,并部分逆轉已經存在的氣道平滑?。ˋSM)增加和上皮下膠原沉積,從而證明了孟魯司特具有抗氣道重塑的作用,同時證明激素不能改善過敏原引起的氣道結構改變。也有學者得出類似結論[9],即在OVA致敏的小鼠哮喘模型中,LT受體拮抗劑孟魯司特能抑制氣道重塑過程,包括顯著減少氣道內嗜酸性細胞浸潤,減少杯狀細胞增生、黏液分泌阻塞以及肺纖維化,但對氣道平滑肌的肥大無改善作用。另外OVA致敏的小鼠與未致敏的小鼠比較,氣道上皮明顯脫落,但是加用孟魯司特治療后能顯著減少OVA致敏小鼠氣道上皮細胞的脫落,提示孟魯司特可能通過抑制氣道上皮損傷而產生抗氣道重塑的作用。另外,嗜酸粒細胞被認為在氣道炎癥和重塑中發(fā)揮關鍵作用,它通過產生多種炎性介質和細胞因子[如轉化生長因子-p(TGF-p),VEGF,MMP-9,金屬蛋白酶類組織抑制劑-1(TIMP-1),白細胞介素-13(IL-13)]導致基質增生和網(wǎng)狀基底膜增厚,而LT調節(jié)劑可抑制外周血、以及肺泡灌洗液樣本中的嗜酸粒細胞浸潤。
 
在另一項國外開放性隨訪研究中[10],研究者針對7例慢性持續(xù)性哮喘患兒隨訪4年,發(fā)現(xiàn)在使用沙丁胺醇和氟替卡松治療3個月后,患兒肺功能仍顯示高殘氣量,肺計算機體層攝影(CT)也提示患兒存在支氣管周圍的過度充氣,故在繼續(xù)使用氟替卡松的基礎上加用孟魯司特治療,4年后發(fā)現(xiàn),除1例患兒外,大部分患兒的肺功能均有所改善,肺CT表現(xiàn)恢復正常。說明LT受體拮抗劑可能會減輕上皮下纖維化以及其引發(fā)的空氣潴留。
 
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