以炎證標(biāo)志物為導(dǎo)向的哮喘管理

2017-12-18 來源：健客社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：支氣管哮喘一直被定義為一種慢性氣道炎癥性疾病，能否通過監(jiān)測(cè)哮喘患者的氣道炎癥水平來指導(dǎo)其治療呢？成為行業(yè)內(nèi)一直關(guān)注的話題，期望能夠以此為基礎(chǔ)改善并達(dá)到哮喘患者的管理目標(biāo)。

　　幫助哮喘患者提高哮喘臨床控制水平，減少急性加重是哮喘管理的兩個(gè)核心目標(biāo)；通過應(yīng)用適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)工具對(duì)哮喘患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)以指引臨床和非臨床手段對(duì)患者實(shí)施干預(yù)是達(dá)到哮喘管理目標(biāo)的重要途徑。一直以來在GINA和國(guó)內(nèi)的哮喘指南中都建議根據(jù)癥狀控制水平為核心來指導(dǎo)患者的治療，這些評(píng)估基本是基于患者的主觀癥狀和/或肺功能檢測(cè)，例如在2016年版《支氣管哮喘防治指南》推薦的評(píng)估是圍繞1.合并疾??；2.觸發(fā)因素；3.藥物使用；4.臨床控制水平來進(jìn)行的。

　　然而，支氣管哮喘一直被定義為一種慢性氣道炎癥性疾病，能否通過監(jiān)測(cè)哮喘患者的氣道炎癥水平來指導(dǎo)其治療呢？成為行業(yè)內(nèi)一直關(guān)注的話題，期望能夠以此為基礎(chǔ)改善并達(dá)到哮喘患者的管理目標(biāo)。

　　2008年版《支氣管哮喘防治指南》

　　哮喘是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。

　　2016年版《支氣管哮喘防治指南》

　　哮喘是由多種細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、起到上皮細(xì)胞等，一及細(xì)胞組分參與的起到慢性炎癥性疾病。

　　以炎癥為導(dǎo)向指導(dǎo)哮喘患者治療的前提是能夠監(jiān)測(cè)患者的氣道炎癥水平。從某種意義上講，我們需要找到能夠反應(yīng)患者氣道炎癥水平的“標(biāo)志物”。如何定義一個(gè)“標(biāo)志物”呢？WHO曾經(jīng)給過我們一些建議（雖然WHO的定義是針對(duì)Biomarker的，和這里的“標(biāo)志物”不完全一樣），當(dāng)然定義是比較理論化的描述，從操作層面來看，關(guān)鍵是要求這些指標(biāo)是能夠被反復(fù)測(cè)量的、能夠敏感的跟隨疾病的變化而發(fā)生變化，其測(cè)量值的高低或者變化能夠預(yù)測(cè)疾病的某些結(jié)局。當(dāng)然，如果某些“標(biāo)志物”只能滿足前面提到的這些要求中的一點(diǎn)或者兩點(diǎn)也可以在一定范圍內(nèi)進(jìn)行應(yīng)用。（指標(biāo)需要足夠的信度、效度以及和臨床結(jié)局的相關(guān)性）

　　WHOdefinesabiomarkeras“anysubstance，structureorprocessthatcanbemeasuredinthebodyoritsproductsandinfluenceorpredicttheincidenceofoutcomeordisease”

　　有這樣的“標(biāo)志物”嗎？經(jīng)過前人多年的探索，很多可能的方法都曾經(jīng)在研究中被用于檢測(cè)哮喘患者的氣道炎癥水平。例如經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢，支氣管肺泡灌洗液的檢查，我們可以看到，這兩個(gè)檢查主要描述的是標(biāo)本獲取的途徑，也由此會(huì)發(fā)現(xiàn)，正是由于這種標(biāo)本獲取途徑的困難，對(duì)于普遍的哮喘患者而言應(yīng)用起來困難和風(fēng)險(xiǎn)大于了獲益，因此一般只會(huì)用在一些特殊的患者中。

　　血清和尿液中的一些指標(biāo)也在展示出應(yīng)用于哮喘管理的潛在可能性。例如血清骨膜蛋白、血精氨酸酶、血IgE、尿溴酪氨酸、尿白三烯E4、尿F2-異前列腺素等。除血IgE水平已經(jīng)被應(yīng)用于IgE單抗治療人群和治療劑量選擇以外，這些指標(biāo)大多數(shù)缺乏充分的證據(jù)，而多處于研究階段；即使對(duì)于血骨膜蛋白和尿白三烯E4這樣研究較多的指標(biāo)而言，離廣泛應(yīng)用仍有距離。例如對(duì)血骨膜蛋白水平的重視其實(shí)源于IL-13單抗研究的亞組分析結(jié)果，在那個(gè)研究中高血骨膜蛋白水平患者采用IL-13單抗治療后的應(yīng)答更好，但是伴隨IL-13單抗治療哮喘在產(chǎn)品開發(fā)中遇到的瓶頸，血清骨膜蛋白在哮喘管理中的應(yīng)用研究目前進(jìn)展不大，也缺乏更好的證據(jù)。

　　外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）也可以被應(yīng)用于哮喘管理。不過更多用做IL-5單抗治療患者群的選擇上，但GINA并未就具體選擇標(biāo)準(zhǔn)做出推薦，而且目前沒有一個(gè)IL-5/R單抗相關(guān)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市，因此具體標(biāo)準(zhǔn)這里就不做推薦。同時(shí)血EOS水平也被用來估計(jì)痰EOS水平，并且建立過相關(guān)的換算公式?？墒悄壳肮J(rèn)，經(jīng)過吸入激素治療以后會(huì)影響痰EOS但不會(huì)或很少影響血EOS，因此通過連續(xù)監(jiān)測(cè)血EOS水平來指導(dǎo)哮喘患者治療受到的極大的應(yīng)用限制。另外，高血EOS水平是哮喘患者未來發(fā)生急性加重的高危因素，還是應(yīng)該得到重視。

　　支氣管激發(fā)試驗(yàn)不算是針對(duì)炎癥“標(biāo)志物”的檢測(cè)，但是它可以間接反映哮喘患者的氣道炎癥水平，同時(shí)已經(jīng)被用于哮喘管理。不過，因?yàn)楸娝苤脑?，支氣管激發(fā)試驗(yàn)?zāi)壳霸趪?guó)內(nèi)的應(yīng)用受到很大的限制，這有賴于政策層面的變化。

　　應(yīng)該說可以通過無創(chuàng)且直接采集自氣道的檢測(cè)指標(biāo)更符合哮喘管理臨床實(shí)踐的需要。

　　呼出氣冷凝物的檢測(cè)符合無創(chuàng)且直接來自氣道的標(biāo)準(zhǔn)，可以檢查一系列的氣道炎癥指標(biāo)，例如過氧化氫，8-異前列腺素、白三烯等等，但是目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)本采集方法，盡管當(dāng)前研究已經(jīng)初步證明從冷凝液中檢測(cè)的這些參數(shù)能夠和哮喘控制水平產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，而由于標(biāo)本采集過程的缺陷限制了相關(guān)研究的開展，又進(jìn)而限制了可能的臨床應(yīng)用前景，我們還期待著方法學(xué)的改進(jìn)。

　　誘導(dǎo)痰白細(xì)胞分類檢測(cè)則是老牌的氣道炎癥檢測(cè)手段了，其信度、效度以及和臨床結(jié)局之間的關(guān)系都已經(jīng)被大量研究確認(rèn)，并已被用于哮喘管理中指導(dǎo)藥物治療的選擇、劑量調(diào)整、管理哮喘急性加重等。大量研究證實(shí)，基于誘導(dǎo)痰白細(xì)胞分類中EOS%（3%為目標(biāo)界限）和哮喘控制水平來實(shí)施哮喘管理，能夠顯著減少哮喘患者的急性加重率，盡管未能減少ICS使用劑量。當(dāng)然，它也有局限性。盡管誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢測(cè)的操作并不復(fù)雜，而且已經(jīng)有成熟的SOP可供選擇，但是由于操作過程大多需要人工手動(dòng)處理，在同一家單位不同操作和讀片人員之間，不同的單位之間仍然可能存在檢測(cè)差異性，當(dāng)哮喘患者在多家單位就診，需要比較不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的檢測(cè)結(jié)果時(shí)，應(yīng)該考慮到這種變異性。另外需要注意的是，基于誘導(dǎo)痰白細(xì)胞分類檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行哮喘管理多數(shù)是以EOS%為導(dǎo)向進(jìn)行的，部分患者可能以中性粒細(xì)胞比例增高為主或者屬于所謂的寡細(xì)胞型，對(duì)于這兩類哮喘患者目前還比較缺乏如何依據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢測(cè)的結(jié)果來進(jìn)行哮喘管理的證據(jù)；而少數(shù)患者難以成功取得誘導(dǎo)痰標(biāo)本；最后值得一提的是，在哮喘管理中，如何處理痰中EOS%和EOS絕對(duì)值的關(guān)系也有待進(jìn)一步的研究，畢竟存在患者氣道細(xì)胞總數(shù)很低而EOS%較高（實(shí)際上EOS的絕對(duì)值很低）和細(xì)胞總數(shù)很高而EOS%較低（EOS的絕對(duì)值很高）的特殊情況。

　　呼出氣一氧化氮檢測(cè)（FeNo）是非常敏感的氣道炎癥標(biāo)志物，甚至可以在出現(xiàn)哮喘癥狀以前即檢測(cè)到其升高。同時(shí)這個(gè)檢測(cè)技術(shù)也非常成熟，設(shè)備會(huì)自動(dòng)完成基本的質(zhì)量保證，例如呼氣流速是否在合適范圍以內(nèi)等等，具有很好的效度和信度。FeNo水平能夠非常好的預(yù)測(cè)哮喘患者對(duì)ICS治療的應(yīng)答情況。另外，薈萃分析顯示，基于FeNo水平和哮喘控制進(jìn)行哮喘管理，相對(duì)于僅評(píng)估哮喘控制水平來管理哮喘，可以顯著減少ICS使用劑量，盡管未能顯著減少急性加重。

　　小結(jié)：

　　以炎證標(biāo)志物為導(dǎo)向的哮喘管理顯然已經(jīng)具備可實(shí)施性，并且相對(duì)于傳統(tǒng)基于哮喘控制的管理策略能夠取得更好的了臨床獲益，盡管會(huì)為此付出更多的代價(jià)（檢測(cè)的經(jīng)濟(jì)成本、時(shí)間成本、實(shí)施醫(yī)師的培訓(xùn)成本等），也要求醫(yī)療服務(wù)提供方提供足夠的服務(wù)能力。同時(shí)不容忽視的是，如哮喘定義中提到的，哮喘氣道炎癥涉及多種炎癥細(xì)胞，細(xì)胞組分和炎癥介質(zhì)及其相互作用，不同患者甚至同一患者在不同階段都可以表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，單一指標(biāo)常難以全面反應(yīng)氣道炎癥水平及預(yù)后情況，因此在很多研究中會(huì)從純粹的科學(xué)的角度出發(fā)去評(píng)價(jià)依據(jù)某一單一炎癥指標(biāo)來實(shí)施哮喘管理的價(jià)值，但是對(duì)于臨床實(shí)踐而言，關(guān)鍵的問題在于采用各種手段來發(fā)現(xiàn)患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而不是拘泥于某一單一指標(biāo)和管理途徑。

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沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。孟魯司特鈉片：本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥462

用于1歲以上兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。順爾寧適用于2歲至5歲兒童以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。

健客價(jià)：￥57

愛全樂可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用與治療急性或慢性哮喘引起的可逆性氣道阻塞。

健客價(jià)：￥41

本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥38

愛全樂作為支氣管擴(kuò)張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。愛全樂可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用于治療慢性阻塞性肺部疾病包括慢性支氣管炎和哮喘引起的急性支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥51

本品適用于預(yù)防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難；慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥50

1.本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。 2.本品適用于減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥33.5

本品適用于對(duì)傳統(tǒng)治療方法無效的慢性支氣管痙攣的治療及嚴(yán)重的急性哮喘發(fā)作的治療。

健客價(jià)：￥30

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴(kuò)張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者等。

健客價(jià)：￥336

舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴(kuò)張劑規(guī)則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對(duì)50μg/100μg規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

健客價(jià)：￥216

本品主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，及急性預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘，或其他過敏原誘發(fā)的支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥22

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴(kuò)張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者。2.目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。3.接受支氣管擴(kuò)張劑常規(guī)治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。

健客價(jià)：￥144

沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭)：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。荷氏B族維生素片：補(bǔ)充多種B族維生素。

健客價(jià)：￥361

信必可都保：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療，吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者，或應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2一受體激動(dòng)劑，癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病（COPD）：針對(duì)患有COPD(FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%)和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療，這些患者盡管長(zhǎng)期規(guī)范的使用長(zhǎng)效的

健客價(jià)：￥698

沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。噻托溴銨粉霧劑：適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。

健客價(jià)：￥458

丙酸氟替卡松鼻噴霧劑：本品用于預(yù)防和治療季節(jié)性過敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過敏性鼻炎。沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。

健客價(jià)：￥362

健客價(jià)：￥743

沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴(kuò)張劑規(guī)則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對(duì)50μg/100μg規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。復(fù)方膽氨片：用于支氣管炎，支氣管哮喘急性發(fā)作以及肺

健客價(jià)：￥696

本品適用于2歲及2歲以上兒童和成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。

健客價(jià)：￥36

吸入丙酸氟替卡松給藥可預(yù)防性治療哮喘。成人： ·輕度哮喘：在每日規(guī)律治療基礎(chǔ)上，需間歇性給予支氣管擴(kuò)張劑藥物緩解哮喘癥狀的病人。 ·中度哮喘：正在接受預(yù)防治療或單用支氣管擴(kuò)張劑治療，但其哮喘仍是不穩(wěn)定或繼續(xù)惡化的病人。 ·重度哮喘：重度慢性哮喘病人，以依賴皮質(zhì)激素全身給藥才能充分控制癥狀的病人。一旦開始使用吸入型丙酸氟替卡松，能顯著減少或撤除許多病人對(duì)口服皮質(zhì)激素的需求。兒童：任

健客價(jià)：￥75.5