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治療哮喘和慢阻肺的新型抗嗜酸性粒細胞藥物

摘要：哮喘和慢性阻塞性氣道疾?。–OPD）是慢性炎性氣道疾病，它們直接導(dǎo)致全球巨大的醫(yī)療衛(wèi)生支出。這兩種疾病都是復(fù)雜且異質(zhì)性的
　　治療哮喘和慢阻肺的新型抗嗜酸性粒細胞藥物
 
　　摘要
 
　　哮喘和慢性阻塞性氣道疾病（COPD）是慢性炎性氣道疾病，它們直接導(dǎo)致全球巨大的醫(yī)療衛(wèi)生支出。這兩種疾病都是復(fù)雜且異質(zhì)性的，目前越來越多的學(xué)者認為這兩種疾病存在重疊，而且可能存在類似的病理生理機制及治療方案。靶向嗜酸性粒細胞的治療是目前針對慢性氣道炎癥疾病最有影響力的治療策略。過去幾十年已經(jīng)有單克隆抗體，小分子化合物等治療被研制出，其中包括抗IL-5（或IL-5α受體）、IL-13、IL-4α受體、IgE、胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）單克隆抗體，以及小分子化合物如前列素D2阻滯劑。這些生物制劑在伴有嗜酸性粒細胞浸潤的哮喘及COPD患者顯示出較好的結(jié)果，但是并不是所有患者均能從中獲益，盡管這些患者可能具有相似的臨床及氣道炎癥特征。這種治療反應(yīng)的異質(zhì)性可能與不同的分子機制、疾病內(nèi)型導(dǎo)致的嗜酸性粒細胞氣道炎癥有關(guān)，包括由T輔助2型細胞（Th2）細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫途徑，以及先天性淋巴樣介導(dǎo)的先天免疫途徑。這些途徑在哮喘和COPD中的相對貢獻尚未得到澄清，目前還沒有代表不同途徑的可靠生物標志物。因此，迫切需要易于測量和可重復(fù)的生物標志物，其與潛在的病理生理學(xué)疾病機制相關(guān)聯(lián)，并且可以預(yù)測和監(jiān)測對新生物制劑的反應(yīng)。
 
　　簡介
 
　　哮喘和慢性阻塞性氣道疾病（COPD）是常見的慢性炎性氣道疾病，造成全球巨大的疾病負擔[1]。哮喘和COPD都是復(fù)雜和異質(zhì)的，并且越來越多地被認為是可能呈現(xiàn)相似癥狀并且具有類似病理機制的重疊[2]。由于這種復(fù)雜的異質(zhì)性，盡管存在有效的治療，哮喘和COPD的治療仍然在很大一部分患者中造成重大的健康問題。這就是為什么學(xué)者提出了針對個人特征的個體化治療方案[3]。而不是使用目前的指南中所倡導(dǎo)的“一刀切”的方法，而是將目標關(guān)鍵機制看作更為合適，特別是對初始治療反應(yīng)不佳的患者[4]。
 
　　嗜酸性粒細胞炎癥
 
　　嗜酸性粒細胞浸潤是慢性氣道炎癥最重要的特征之一。通過使用嗜酸性粒細胞氣道炎癥標志物對患者進行分層，可以鑒定患有不良結(jié)局和治療風(fēng)險的患者[5]。由嗜酸性粒細胞氣道炎癥標志物引導(dǎo)治療可有更好的治療效果[6]。然而，許多患者，特別是嚴重疾病的患者，具有持續(xù)的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥[7]。這些患者經(jīng)常加重，往往取決于長期使用口服皮質(zhì)類固醇并引起嚴重的不良反應(yīng)[8]。所以，靶向嗜酸性粒細胞型氣道炎癥一直是近期新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。目前已有幾種抗嗜酸性藥物被批準用于哮喘，并且目前越來越多證據(jù)顯示COPD患者也能從中獲益[9]。在下文中，我們將討論嗜酸性粒細胞在哮喘和COPD中的病理生物學(xué)作用，以及抗嗜酸性粒細胞藥物在治療有效及無效患者中的作用。
 
　　嗜酸性粒細胞在哮喘及COPD中的作用
 
　　嗜酸性粒細胞起源于骨髓中常見的骨髓祖細胞。嗜酸性粒細胞祖細胞的成熟在很大程度上取決于細胞因子如白介素（IL）-3，IL-5和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。在這些細胞因子中，IL-5對于嗜酸性粒細胞增殖，分化和激活是最關(guān)鍵的[10]。一般情況下，嗜酸性粒細胞構(gòu)成只占總白細胞池的1-2％。它們的生理作用是多方面的，尚未完全了解。傳統(tǒng)上認為在抵御蠕蟲寄生蟲感染方面具有穩(wěn)態(tài)作用，這些細胞現(xiàn)在已知會有助于天然和適應(yīng)性免疫反應(yīng)和組織修復(fù)過程的多個階段。在嗜酸粒細胞肺疾病（包括哮喘）中，嗜酸性粒細胞在血液和組織中增加，嗜酸性粒細胞增多癥通常與疾病嚴重程度相關(guān)[11]。嗜酸性粒細胞在痰液和血液中的百分比升高哮喘與頻繁加重和氣流受限有關(guān)，死于哮喘的患者常伴有嚴重的嗜酸粒細胞性氣道浸潤[12]。有研究證據(jù)表明，嗜酸性粒細胞在哮喘的發(fā)病機制和嚴重程度中發(fā)揮關(guān)鍵作用來自抗嗜酸性粒細胞藥物的研究，哮喘急性發(fā)作的顯著減少，以及減少慢性口服皮質(zhì)類固醇在嚴重疾病患者亞群中的使用[13]。在COPD中，氣道炎癥主要表現(xiàn)為嗜中性粒細胞，但是在穩(wěn)定期和急性加重期間，30-40％的COPD患者可觀察到痰嗜酸性粒細胞百分比增加[14，15]。嗜酸性粒細胞在COPD中的致病作用不如哮喘明顯，但已顯示痰液或血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)的增加預(yù)測了吸入和口服皮質(zhì)類固醇的臨床反應(yīng)[14，16]。COPD中嗜酸粒細胞性氣道炎癥與加重的風(fēng)險增加有關(guān)，近期證據(jù)顯示，嚴重COPD急性加重患者的血液嗜酸性粒細胞升高與再入院率增加有關(guān)[17]。此外，旨在減少COPD患者嗜酸粒細胞性氣道炎癥的管理策略已顯示將嚴重惡化減少62％[18]。關(guān)于嗜酸性粒細胞在COPD發(fā)病機制中的重要性的明確答案主要來自正在進行的抗嗜酸性粒細胞藥物的大量干預(yù)研究。
 
　　嗜酸細胞性氣道炎癥的分子機制
 
　　不同的分子機制可能導(dǎo)致慢性氣道疾病患者的嗜酸細胞性氣道炎癥[19，20]。氣道上皮細胞暴露于破壞性因素諸如過敏原，病毒，真菌和污染物等會釋放“警報素”細胞因子（IL-33，IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細胞（TSLP））。一方面，這些警報素可以通過樹突狀細胞啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而刺激幼稚T細胞分化成2型輔助T細胞（Th2）細胞。Th2細胞產(chǎn)生IL-5，IL-13和IL-4，后者驅(qū)動B細胞的免疫球蛋白E（IgE）合成。另一方面，警報素還可以通過刺激2型先天性淋巴樣細胞（ILC2）來激活固有免疫系統(tǒng)，同時ILC2能夠產(chǎn)生大量Th2型細胞因子如IL-5和IL-13，但ILC2不能分泌IL-4。已提出的Th2介導(dǎo)的途徑是過敏性哮喘的典型，而先天性ILC2介導(dǎo)的途徑可能是非特異性或“內(nèi)在”哮喘中嗜酸性粒細胞氣道炎癥的關(guān)鍵機制，其中IgE似乎不起作用。適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致嗜酸粒細胞炎癥的概念也可以解釋為什么一些COPD患者痰液和血液中的嗜酸性粒細胞水平升高。然而，這些途徑對不同組的氣道疾病患者的相對貢獻尚未完全清楚。
 
　　新型抗嗜酸性粒細胞藥物
 
　　在過去十年中，已經(jīng)開發(fā)出幾種單克隆抗體和小分子化合物用于治療嗜酸性或“2型”氣道疾病，并且正在逐漸進入臨床。在2015年和2016年，兩種針對IL-5，美泊利單抗和雷替珠單抗的抗體被批準用于嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘患者的附加治療，并且在接下來的幾年還會出現(xiàn)其他靶向藥物[21，22]。在這里，我們將簡要討論已經(jīng)開發(fā)的不同的抗嗜酸性藥物及其對“2型”氣道疾病患者的影響。
 
　　抗IL-5/抗IL-5Rα
 
　　靶向IL-5或IL-5α受體途徑是選擇性抑制嗜酸細胞性氣道炎癥的最明顯的方法，因為IL-5被認為是負責嗜酸性粒細胞的募集，成熟，活化和脫顆粒的關(guān)鍵細胞因子。
 
　　美泊利單抗
 
　　美泊利單抗是針對循環(huán)IL-5的人源化單克隆抗體[23]。該抗體通過抑制IL-5與嗜酸性粒細胞上表達的IL-5受體（IL-5Rα）的α鏈的結(jié)合來中和IL-5。它顯著地減少血液中的嗜酸性粒細胞，稍減少組織中的嗜酸性粒細胞。盡管美泊利單抗在哮喘首次試驗令人失望[24]，但隨后在嚴重嗜酸粒細胞性哮喘患者中的兩項研究均獲得成功。一項研究表明，與安慰劑相比，年化加重率顯著降低43％[25]，而另外一項研究則表明美泊利單抗可以減少類固醇依賴性哮喘患者的激素用量[26]。這些有前景的結(jié)果在大型III期臨床試驗中得到重現(xiàn)，其方案為每4周皮下注射100mg美泊利單抗[27-29]。美泊利單抗的有益效果與血液嗜酸性粒細胞水平和以往急性加重次數(shù)有關(guān)[27]，并在停藥后6個月內(nèi)喪失[30]。目前，美泊利單抗在患有嗜酸粒細胞性氣道炎癥的COPD患者的三期III期臨床試驗中進行研究。
 
　　瑞利珠單抗
 
　　瑞利珠單抗是另一種中和IL-5的人源化單克隆抗體，從而阻止與嗜酸性粒細胞的結(jié)合。與美泊利單抗相類似，瑞利珠單抗未能在未選擇性哮喘患者的早期研究中顯示療效[31]，但在隨后的研究中證明，對于伴有血嗜酸性粒細胞升高的未控制哮喘患者瑞利珠單抗是有效的[32]。在兩項相同的大III期試驗中，與安慰劑相比，靜脈內(nèi)給予瑞替珠單抗3mg/kg治療哮喘急性加重，可以明顯改善肺功能指標和生活質(zhì)量評分[33]。瑞利珠單抗在COPD中目前暫無研究。
 
　　貝那珠單抗（Benralizuamb）
 
　　貝那珠單抗是一種與IL-5Rα結(jié)合并快速的人源化單克隆抗體通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性消耗嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞[34]。在重癥哮喘和高嗜酸性粒細胞患者的IIb期研究中每8周皮下注射100mg貝那珠單抗降低41％的惡化率，并能改善肺功能和改善哮喘控制[35]。最近的兩個關(guān)鍵三項研究證實了這些有益效果，并且還顯示貝那珠單抗耐受性良好。在痰嗜酸性粒細胞增多合并頻繁急性加重的COPD患者中使用貝那珠單抗的一項小型II期試驗顯示，貝那珠單抗可以改善肺功能，但不能降低急性加重頻率。在血液嗜酸性粒細胞升高的患者中，急性加重頻率和健康狀況均有所改善?；谶@些發(fā)現(xiàn)，COPD患者的兩項III期臨床試驗正在進行中[36，37]。
 
　　奧馬珠單抗
 
　　嗜酸粒細胞炎癥也可以通過阻斷IgE的作用而間接抑制。奧馬珠單抗，針對IgE的單克隆抗體已經(jīng)在2003年被批準用于過敏相關(guān)性哮喘。研究顯示，奧馬珠單抗可減少患有嚴重過敏性哮喘患者的血液嗜酸性粒細胞[39]，而在薈萃分析中，血液嗜酸性粒細胞計數(shù)的減少與臨床結(jié)果改善有關(guān)[40]。奧馬珠單抗臨床試驗的Cochrane綜述顯示，它可減少急診及住院就診頻率[41]，目前的指南主張在嚴重哮喘中使用奧馬珠單抗作為附加治療。最近的證據(jù)表明奧馬珠單抗也有改善患有哮喘COPD重疊患者的哮喘控制和生活質(zhì)量[42]。
 
　　抗IL-13和抗-IL-4Rα
 
　　IL-4和IL-13被認為是2型炎癥重要驅(qū)動因子的細胞因子。兩種細胞因子均由Th2細胞產(chǎn)生，而僅IL13由ILC2產(chǎn)生。IL-4和IL-13活性之間存在著密切聯(lián)系，因為這兩者都激活了IL-4受體（IL-4Rα）的α亞基。然而，IL-4優(yōu)先調(diào)節(jié)Th2細胞功能和IgE合成，而IL-13介導(dǎo)哮喘的主要生理特征，包括粘液分泌過多，上皮下纖維化和氣道高反應(yīng)性。IL-13誘導(dǎo)許多趨化因子，導(dǎo)致炎性氣道組織中嗜酸性粒細胞的募集和浸潤。
 
　　雷貝瑞珠單抗和Tralokinumab
 
　　雷貝瑞珠單抗是針對IL-13的單克隆抗體，在III期臨床試驗中，中度重度非控制性哮喘患者的肺功能改善程度有所改善，并且發(fā)生急性發(fā)作率下降。并且2型生物標志物升高的患者（血清骨膜素和呼出一氧化氮（FeNO）的比例）FEV1改善更大。然而，另一項相同的III期試驗未能顯著減輕哮喘急性發(fā)作[43]，導(dǎo)致最終試驗的終止。Tralokinumab，另一種針對IL-13的抗體，可降低β-激動劑的使用并能改善FEV1[44]。Tralokinumab治療重度哮喘急性加重患者的大型IIb期試驗顯示，其與安慰劑相比，不能減少急性發(fā)作頻率[45]。然而，同樣在這項研究中，對于高骨膜素水平的患者，Tralokinumab顯示可減少哮喘急性發(fā)作頻率并能改善肺功能水平。Tralokinumab的III期試驗?zāi)壳罢谶M行。
 
　　Dupilumab是針對IL-4受體的α亞單位的人單克隆抗體，其阻斷可IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)。在DupilumabIIb期的研究中，每2周皮下注射Dupilumab一次，可改善肺功能，減少未控制哮喘患者的急性發(fā)作，即使血嗜酸性粒細胞水平低的哮喘患者也可獲益[46]。目前，臨床III期試驗中，Dupilumab作為對于使用中高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合控制性藥物治療成人和青少年持續(xù)哮喘的補充方案，使用人群還包括重度未控制和類固醇依賴性哮喘患者。有趣的是，抗IL-13和抗IL-4Rα可短暫增加血液嗜酸性粒細胞計數(shù)，對此目前尚無確切解釋。
 
　　抗-CRTH2
 
　　在Th2細胞（CRTH2）上表達的趨化因子受體同源分子也在嗜酸性粒細胞上表達，并介導(dǎo)對前列腺素D2的趨化反應(yīng)。多種CRTH2小分子拮抗劑已經(jīng)在II期研究中。PGD2抑制劑可顯著改善伴有嗜酸性粒細胞浸潤的輕中度哮喘患者的癥狀。另一項CRTH2抑制劑的試驗顯示，抗-CRTH2治療可減少哮喘患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞數(shù)量并能改善哮喘癥狀[47]。CRTH2小分子拮抗劑的III期試驗?zāi)壳罢谶M行。
 
　　研究顯示，中重度COPD患者使用CRTH2拮抗劑不能獲益，但是該研究未選取伴有嗜酸性粒細胞增多的COPD患者[48]。
 
　　抗IL-33，抗IL-25和抗TSLP
 
　　IL-33，IL-25和TSLP是由氣道上皮細胞受到各種有害的環(huán)境刺激釋放的警報素因子，，其通過ILC2和Th2途徑導(dǎo)致嗜酸性粒細胞浸潤。阻斷TSLP的單克隆抗體Tezepelumab已被證明可以防止過敏原的攻擊，并減少哮喘患者的氣道嗜酸性粒細胞增多[49]。其他針對報警細胞因子的II期臨床試驗正在進行中。伴有嗜酸性粒細胞炎癥的COPD患者是否能從這類藥物獲益目前仍未有報道。
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