臨床對TEXT和SOFT研究已經(jīng)非常熟悉，激素受體陽性、HER2陽性乳腺癌患者根據(jù)臨床病理特征進行復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，不同人群5年乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的絕對改善程度具有很大差別。近期《臨床腫瘤學(xué)雜志》（TheJournalofClinicalOncology）發(fā)布對兩個研究數(shù)據(jù)進行進一步分析結(jié)果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中評估不同亞組患者的遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險。

背景

TEXT和SOFT研究5年分析結(jié)果改變了絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療推薦。根據(jù)臨床特征和/或基因特征定義的低風(fēng)險女性患者，單純他莫昔芬治療仍是標準方案，但對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，需要在口服內(nèi)分泌治療，即他莫昔芬或芳香化酶抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合卵巢功能抑制（OFS）。

來自TEXT和SOFT研究中HR+/HER2患者的二次分析顯示，根據(jù)臨床病理特征進行復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，觀察到5年乳腺癌風(fēng)險的絕對改善：高復(fù)發(fā)風(fēng)險女性，接受依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬聯(lián)合OFS或?qū)Ρ葐渭兯舴抑委?，觀察到10%~15%的絕對獲益；對于中等復(fù)發(fā)風(fēng)險女性，絕對獲益至少為5%；然而對于低風(fēng)險女性，獲益非常少。通過對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險人群的獲益分析，可以幫助臨床醫(yī)生給患者制定個體化的治療推薦。

TEXT&SOFT研究分別中位隨訪9年和8年的結(jié)果。SOFT研究中，OFS聯(lián)合他莫昔芬可以帶來DFS和OS的顯著獲益。TEXT和SOFT研究聯(lián)合分析的結(jié)果顯示，依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬聯(lián)合OFS，可以顯著改善無乳腺癌、無遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險，但不能改善OS。在HR+/HER2-腫瘤中，依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬可以改善3.6%的無遠處復(fù)發(fā)，他莫昔芬聯(lián)合OFS對比他莫昔芬可以改善3.5%的無遠處復(fù)發(fā)。

相比于局部復(fù)發(fā)，對于絕經(jīng)前患者，遠處復(fù)發(fā)在個人、經(jīng)濟和社會上的影響更大。為了預(yù)防遠處復(fù)發(fā)，患者可以接受更大的毒性，進而延緩乳腺癌相關(guān)死亡。隨著隨訪時間的延長，目前可以在HR+/HER2-乳腺癌患者中評估不同亞組患者的遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險。

方法

SOFT和TEXT研究入組了絕經(jīng)前ER陽性浸潤性乳腺癌。在TEXT研究中，所有患者在開始輔助治療時接受曲普瑞林OFS治療，在6個月曲普瑞林（triptorelin）治療后，患者可以選擇接受雙側(cè)卵巢切除或卵巢放療。2003年11月—2011年3月期間，2672例絕經(jīng)前患者隨機分配接受5年依西美坦聯(lián)合OFS或他莫昔芬聯(lián)合OFS治療。分層因素為是否接受化療和淋巴結(jié)狀態(tài)。

SOFT研究旨在2個隊列絕經(jīng)前女性中評估在他莫昔芬基礎(chǔ)上聯(lián)合OFS的作用，以及依西美坦聯(lián)合OFS：分別為接受化療或新輔助化療后仍為絕經(jīng)前的患者以及接受他莫昔芬輔助治療，不需要化療的患者。2003年12月—2011年1月，共3066例患者隨機分配接受5年依西美坦聯(lián)合OFS或他莫昔芬聯(lián)合OFS或單純他莫昔芬治療。分層因素包括既往是否使用化療，淋巴結(jié)狀態(tài)，以及最初OFS治療的方式。

本次分析納入4891例中心實驗室評估為HR+/HER2-的患者。遠處無復(fù)發(fā)間期（DFSI）定義為隨機至遠處第一次出現(xiàn)浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)。中位隨訪時間，TEXT和SOFT研究分別為9年和8年。

結(jié)果

在4891例HR+/HER2-患者中，接受化療的患者預(yù)后特征更差。7個臨床病理特征與DFSI的關(guān)系見下圖1，根據(jù)治療組別顯示各個特征患者預(yù)估的8年無遠處復(fù)發(fā)率以及相應(yīng)治療效果總結(jié)見圖2。

在多因素模型中，復(fù)發(fā)風(fēng)險最高的為4個或以上淋巴結(jié)陽性，其次為腫瘤分級2~3級或更年輕（表1）。1~3個淋巴結(jié)陽性，腫瘤大小≥2cm，PR<20%，Ki-67為≥26%對復(fù)發(fā)風(fēng)險的貢獻相似。ER<50%對復(fù)發(fā)風(fēng)險的貢獻最少，可能是因為僅有4%的患者為ER低表達。在總體人群中每個臨床因子的組成風(fēng)險見下圖3。

在4891例患者中，433例出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)，8年無遠處復(fù)發(fā)率為91.1%，根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險評分對患者進行分組，可以發(fā)現(xiàn)不同組別患者8年無遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險差異較大，從100%到63%。與預(yù)期一致，大多數(shù)對遠處復(fù)發(fā)發(fā)生在接受化療對患者中，見下圖4。

接受輔助化療的患者：接受輔助化療的患者，無論是TEXT還是SOFT研究，復(fù)發(fā)風(fēng)險評分分布相似，中位復(fù)發(fā)風(fēng)險評分分別為2.02和2.00分。TEXT研究中接受化療的患者，在入組后平均8年無遠處復(fù)發(fā)率為87.5%，依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬聯(lián)合OFS，無遠處復(fù)發(fā)率的絕對獲益為5.1%（90.0%vs84.9%），見圖4A。

在SOFT研究中，化療后仍為絕經(jīng)前的患者，8年無遠處復(fù)發(fā)率為82.5%（在中位隨訪8年后，1271例患者中，216例出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)），依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬，無遠處復(fù)發(fā)率的絕對獲益為5.2%（86.2%vs81.0%），見圖4B。

接受單純輔助內(nèi)分泌治療的患者：相比于接受化療的患者，僅接受輔助內(nèi)分泌治療的患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險品分更低。在TEXT和SOFT研究中，中位復(fù)發(fā)風(fēng)險評分分別為1.13和0.81，見下圖5。TEXT研究中991例未接受化療的患者，中位隨訪9年后，35例出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)，8年無遠處復(fù)發(fā)率為97.0%。依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬聯(lián)合OFS，8年無遠處復(fù)發(fā)率的絕對獲益小于1%（97.4%vs96.5%），見圖4C。

SOFT研究1353例未接受化療的患者中，也有更低的復(fù)發(fā)風(fēng)險，中位隨訪8年，23例患者出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)?？傮w的8年無遠處復(fù)發(fā)率為98.5%，依西美坦聯(lián)合OFS組、他莫昔芬聯(lián)合OFS組和他莫昔芬組放牛班為99.3%、98.3%和98.0%，見下圖4D。依西美坦聯(lián)合OFS對比他莫昔芬，8年無遠處復(fù)發(fā)率的絕對獲益為1%到2.5%，他莫昔芬聯(lián)合OFS對比他莫昔芬組，獲益最多為1%，見下圖5D。