肝細(xì)胞癌（HCC）是成人中最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，是肝硬化患者死亡的最常見(jiàn)原因。它發(fā)生在慢性肝臟炎癥的環(huán)境中，并且與慢性病毒性肝炎感染（乙型肝炎或丙型肝炎）或暴露于諸如酒精或黃曲霉毒素最密切相關(guān)。某些疾病，如血色素沉著癥和α1-抗胰蛋白酶缺乏癥，顯著增加了HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合征和NASH也越來(lái)越被認(rèn)為是HCC的危險(xiǎn)因素。與任何癌癥一樣，HCC的治療和預(yù)后取決于腫瘤組織學(xué)，大小，癌癥擴(kuò)散程度和總體健康狀況的具體情況。

絕大多數(shù)HCC發(fā)生在亞洲和撒哈拉以南的非洲，在乙型肝炎感染流行且許多人從出生時(shí)感染的國(guó)家。由于丙型肝炎病毒感染的增加，美國(guó)和其他發(fā)展中國(guó)家的HCC發(fā)病率正在上升。由于不明原因，它在男性中比女性更常見(jiàn)。本綜述總結(jié)了肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制，風(fēng)險(xiǎn)因素，診斷方法，治療及展望。

1.發(fā)病機(jī)制

與任何其他癌癥一樣，肝細(xì)胞癌在表觀遺傳改變和影響細(xì)胞機(jī)制的突變導(dǎo)致細(xì)胞以更高的速率復(fù)制和/或?qū)е录?xì)胞避免細(xì)胞凋亡發(fā)生。

特別是，乙型肝炎和/或丙型肝炎的慢性感染可以通過(guò)反復(fù)導(dǎo)致身體自身的免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞來(lái)幫助肝細(xì)胞癌的發(fā)展，其中一些肝細(xì)胞被病毒感染，而另一些僅僅是旁觀者?；罨拿庖呦到y(tǒng)炎癥細(xì)胞會(huì)釋放自由基，如活性氧和一氧化氮反應(yīng)性物質(zhì)，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致DNA損傷并導(dǎo)致致癌基因突變?；钚匝跻矔?huì)在DNA修復(fù)部位引起表觀遺傳改變。

雖然這種持續(xù)的損傷循環(huán)隨后修復(fù)可導(dǎo)致修復(fù)期間的錯(cuò)誤，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致致癌作用，但這種假設(shè)目前更適用于丙型肝炎。慢性丙型肝炎通過(guò)肝硬化階段引起HCC。然而，在慢性乙型肝炎中，病毒基因組與感染細(xì)胞的整合可以直接誘導(dǎo)非肝硬化肝臟發(fā)展為HCC?；蛘撸貜?fù)消耗大量乙醇可具有類似的效果。來(lái)自某些曲霉屬真菌的毒素-黃曲霉毒素是一種致癌物質(zhì)，通過(guò)在肝臟中積聚來(lái)幫助肝細(xì)胞的癌變。中國(guó)和西非等地區(qū)黃曲霉毒素和乙型肝炎發(fā)病率的高發(fā)率導(dǎo)致這些地區(qū)的肝細(xì)胞癌發(fā)病率相對(duì)較高。其他病毒性肝炎例如甲型肝炎沒(méi)有可能成為慢性感染，因此與HCC無(wú)關(guān)。

2.風(fēng)險(xiǎn)因素

HCC主要發(fā)生在肝硬化患者中，因此危險(xiǎn)因素通常包括可能導(dǎo)致肝硬化的慢性肝病的因素。盡管如此，某些風(fēng)險(xiǎn)因素與HCC相關(guān)性高得多。例如，雖然估計(jì)大量飲酒會(huì)導(dǎo)致60-70％的肝硬化，但絕大多數(shù)HCC發(fā)生于肝硬化，歸因于病毒性肝炎（盡管可能存在重疊）。公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：

慢性病毒性肝炎（估計(jì)全球80％的病例）：慢性乙型肝炎（約50％病例），慢性丙型肝炎（約25％病例）

毒素：黃曲霉毒素，酒精濫用（肝硬化的最常見(jiàn)原因），鐵超負(fù)荷狀態(tài)（血色素沉著癥）；

新陳代謝：非酒精性脂肪性肝炎（肝硬化進(jìn)展高達(dá)20％），2型糖尿病（可能由肥胖輔助）；

先天性疾?。?alpha;1-抗胰蛋白酶缺乏癥，血友?。m然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與HCC的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但這是由于與一生中反復(fù)輸血相關(guān)的慢性病毒性肝炎感染所致）

3.診斷

HCC的診斷方法隨著醫(yī)學(xué)成像的改進(jìn)而發(fā)展。無(wú)癥狀患者和有肝病癥狀的患者的評(píng)估涉及血液測(cè)試和成像評(píng)估。雖然歷史上需要對(duì)腫瘤進(jìn)行活組織檢查以證明診斷，但成像（尤其是MRI）結(jié)果可能足以避免組織病理學(xué)確認(rèn)。

篩查

HCC仍然與高死亡率相關(guān)，部分與通常在疾病晚期才被診斷出來(lái)。與其他癌癥一樣，如果在疾病過(guò)程的早期開(kāi)始治療，結(jié)果會(huì)得到顯著改善。因?yàn)榻^大多數(shù)HCC發(fā)生在患有某些慢性肝病的人群中，特別是那些患有肝硬化的人群，所以在該人群中通常提倡進(jìn)行肝臟篩查。隨著臨床影響的證據(jù)可用，具體的篩查指南會(huì)不斷發(fā)展。在美國(guó)，最常見(jiàn)的指南是由美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)發(fā)布，該協(xié)會(huì)建議每6個(gè)月用超聲波篩查肝硬化患者，無(wú)論是否測(cè)量血液中的腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白水平（AFP）。盡管不一致可靠，AFP水平升高與活動(dòng)性HCC疾病相關(guān)。在>20時(shí)，靈敏度為41-65％，特異性為80-94％。然而，在>200的敏感度為31時(shí)，特異性為99％。

在超聲檢查中，HCC通常表現(xiàn)為小的低回聲病灶，邊緣不清晰，內(nèi)部回聲粗糙，不規(guī)則。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，它有時(shí)會(huì)出現(xiàn)纖維化，脂肪變化和鈣化異質(zhì)性。這種異質(zhì)性可能與肝硬化和周圍的肝實(shí)質(zhì)相似。

影像學(xué)

超聲，CT掃描和MRI可用于評(píng)估肝臟的HCC。在CT和MRI上，HCC可以有三種不同的增長(zhǎng)模式：?jiǎn)蝹€(gè)大腫瘤，多發(fā)腫瘤，具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式的定義不明確的腫瘤。

病理

在宏觀上，肝癌表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性或浸潤(rùn)性腫瘤。結(jié)節(jié)型可以是單發(fā)的（大質(zhì)量）或多發(fā)的（當(dāng)發(fā)展為肝硬化的并發(fā)癥時(shí)）。腫瘤結(jié)節(jié)呈圓形至橢圓形，灰色或綠色（如果腫瘤產(chǎn)生膽汁），受限良好但未包囊。彌漫型受限制不良并滲入門靜脈或肝靜脈（很少）。

在顯微鏡下，肝細(xì)胞癌的四種結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)類型是：纖維板層，假腺體（腺樣），多形性（巨細(xì)胞）和透明細(xì)胞。在分化良好的形式中，腫瘤細(xì)胞類似于肝細(xì)胞，形成小梁，索和巢，并且可以在細(xì)胞質(zhì)中含有膽色素。在分化差的形式中，惡性上皮細(xì)胞是分離的，多形的，間變的和巨大的。由于血管化不良，腫瘤缺乏基質(zhì)和中央壞死。

分期

由于肝硬化的影響，HCC的預(yù)后受到腫瘤分期和肝功能的影響。有多種HCC分期分類可供選擇;然而，由于癌的獨(dú)特性質(zhì)完全包含影響HCC分類的所有特征，分類系統(tǒng)應(yīng)包括腫瘤大小和數(shù)量，血管侵犯和肝外擴(kuò)散的存在，肝功能（血清膽紅素和血清白蛋白，腹水的存在和門靜脈高壓癥）和患者的一般健康狀況（由ECOG分類和癥狀的存在定義）。在所有可用的分期分類系統(tǒng)中，巴塞羅那診所肝癌分期分類包含所有上述特征，這種分期分類可用于選擇治療的人。

4.治療

肝細(xì)胞癌的治療方法因疾病分期，患者耐受手術(shù)的可能性以及肝移植的可用性而異：

治療意圖：對(duì)于有限的疾病，當(dāng)癌癥局限于肝臟內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域時(shí)，手術(shù)切除惡性細(xì)胞可能是有療效的。這可以通過(guò)切除肝臟的受影響部分（部分肝切除術(shù)）或在一些情況下通過(guò)整個(gè)器官的原位肝移植來(lái)完成。

“橋接”意圖：對(duì)于有資格進(jìn)行潛在肝移植的有限疾病，該人可以在等待供體器官可用時(shí)對(duì)部分或全部已知腫瘤進(jìn)行靶向治療。

“降級(jí)”意圖：適用于尚未擴(kuò)散到肝臟以外的中度晚期疾病，但無(wú)法進(jìn)行治愈性治療。該人可以通過(guò)靶向治療進(jìn)行治療，以減少活動(dòng)性腫瘤的大小或數(shù)量，目標(biāo)是在治療后再次符合肝移植的條件。

姑息治療：對(duì)于更晚期的疾病，包括癌癥擴(kuò)散到肝臟以外或不能耐受手術(shù)的人，治療旨在減少疾病癥狀和最大化生存期。

5.展望

肝細(xì)胞癌引起的死亡人數(shù)增加是一個(gè)越來(lái)越令人擔(dān)憂的問(wèn)題。希望普遍的HBV疫苗接種，HCV感染的治愈率增加以及監(jiān)測(cè)的改善將減輕這種負(fù)擔(dān)。肝細(xì)胞癌是一種復(fù)雜疾病，常與肝硬化有關(guān);需要在專業(yè)診所采用多學(xué)科方法，以最大限度地影響疾病的進(jìn)程。在過(guò)去10年中，肝細(xì)胞癌的臨床管理有所改善，特別是對(duì)于晚期患者。其他管理領(lǐng)域仍然沒(méi)有有效的干預(yù)措施，例如肝硬化患者的化學(xué)預(yù)防和手術(shù)切除或消融后的輔助治療。

隨著在第3階段試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有效的系統(tǒng)藥物數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，挑戰(zhàn)在于確定全身治療的順序，以最大限度地提高臨床效益，同時(shí)獲得最小的毒性效應(yīng)和成本。在早期階段，聯(lián)合治療和使用系統(tǒng)性藥物的前景將在不久的將來(lái)形成肝細(xì)胞癌的研究計(jì)劃。