但是，低濃度的白藜蘆醇對T細胞產(chǎn)生遺傳毒性，導(dǎo)致ATR激酶相關(guān)的旁路通路對DNA的損害，使得細胞停留在有絲分裂階段。基因損害共生出的p53能夠調(diào)節(jié)細胞新陳代謝，導(dǎo)致一些具有特征性的代謝重組現(xiàn)象的發(fā)生，比如：降低糖酵解，增加谷氨酰胺的代謝和氧化磷酸化的轉(zhuǎn)變。這些CD4+細胞的能量代謝變化，就可以導(dǎo)致效應(yīng)器功能的改變，包括CD4+細胞增強炎癥細胞因子干擾素γ的活性。

 

　　我們的實驗說明了CD4+T淋巴細胞在應(yīng)對基因變化時強大的重構(gòu)代謝能力。

 

　　1.白藜蘆醇促進基因穩(wěn)定性

 

　　白藜蘆醇導(dǎo)致的基因穩(wěn)定性之前也有報導(dǎo)。白藜蘆醇可以穩(wěn)定染色體并減少腫瘤的形成。但是，在另外一些研究中，白藜蘆醇也存在DNA損害。這些相左的結(jié)論可能的原因是白藜蘆醇對靜止期的細胞和活躍期細胞的功能是不一樣的。

 

　　但這就對T細胞存在了不小的挑戰(zhàn)，T細胞正常狀態(tài)下是靜止的，但是在外來刺激的情況下可以迅速被激活。一個合適的研究方式是通過ATM和ATR激酶，有研究報道白藜蘆醇根據(jù)外界環(huán)境的不同能刺激不同的激酶。

 

　　我們的研究表明，白藜蘆醇迅速激活A(yù)TR傷害通路，同時激活腫瘤抑制因子p53，這種遺傳的改變使得CDT細胞通過增加干擾素γ來增強代謝重組的能力。一個合適的研究方式是通過ATM和ATR激酶，有研究報道白藜蘆醇根據(jù)外界環(huán)境的不同能刺激不同的激酶。

 

　　我們的研究表明，白藜蘆醇迅速激活A(yù)TR傷害通路，同時激活腫瘤抑制因子p53，這種遺傳的改變使得CDT細胞通過增加干擾素γ來增強代謝重組的能力。

 

　　2.激發(fā)CD4+T細胞潛能

 

　　我們的研究證實了白藜蘆醇能夠激發(fā)CD4+T細胞潛在的能力，使得它可以應(yīng)對抗原受體的刺激。雖然白藜蘆醇在Sirt1依賴性和Sirt1非依賴性通路中都可以發(fā)揮作用，但是高濃度的白藜蘆醇（100uM）抑制TCR介導(dǎo)的Sirt1在T細胞的表達。相比之下，低濃度的白藜蘆醇顯著的增加TCR依賴性Sirt1的活性。

 

　　并且，與Sirt1劑量和活性相關(guān)的癌癥抑制因子p53在低濃度的白藜蘆醇里可以發(fā)生高度的磷酸化。而磷酸化的p53有ATR激酶介導(dǎo)遺傳毒性應(yīng)激反應(yīng)途徑，由于ATR和p53信號，T細胞經(jīng)低濃度的白藜蘆醇可被終止于有絲分裂階段，并導(dǎo)致氧化磷酸化的增加。能量代謝的增加，可以大量增加T細胞因子分泌的能力。

 

　　3.白藜蘆醇抗癌作用

 

　　這次實驗也重點研究了白藜蘆醇的抗癌作用，它是通過阻止DNA損傷和增加DNA損傷修復(fù)來實現(xiàn)的。白藜蘆醇影響DNA代謝的多個方面，包括DNA應(yīng)答，重組，修復(fù)和端粒修復(fù)，當然也包括氧化還原反應(yīng)，以此來增加基因組DNA的完整性。但在體外，白藜蘆醇影響DNA的分裂。多個研究表明，幾乎不可能有明確的結(jié)論來證明沉默蛋白和白藜蘆醇與基因染色體穩(wěn)定性之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)小劑量的白藜蘆醇觸發(fā)了由于TCR刺激導(dǎo)致的DNA損傷的標記，正如γH2AX在20%~50%的細胞中的現(xiàn)象。而且，DNA損傷，或者更精確地說是應(yīng)激反應(yīng)，與T細胞的激活有關(guān)。小劑量的白藜蘆醇與H2AX在TCR激活的細胞中的磷酸酰化有關(guān)，大劑量的白藜蘆醇使得T細胞浸潤于大量穩(wěn)態(tài)因子IL-7中。

 

　　ATR通路在單鏈不穩(wěn)定DNA損傷的情況下被激活。我們發(fā)現(xiàn)低濃度的白藜蘆醇在24小時內(nèi)可以激活CD4+T細胞處理過的ATR通路，激活后，ATR迅速磷酸化H2AX和Mcm2，后者可以對DNA的損傷做出應(yīng)答。另外，我們發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇催化ATR介導(dǎo)的Chk1和Weel的磷酸化，影響Cdc-25介導(dǎo)的Cdk1激活和有絲分裂階段。雖然ATR和ATM都可以激活p53，但我們并沒有發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以激活A(yù)TM-Chk2-p53-p21通路，這條通路可以導(dǎo)致雙鏈DNA的斷裂。P53被發(fā)現(xiàn)是應(yīng)激向上傳遞的信號和DNA修復(fù)通路的紐帶。

 

　　4.白藜蘆醇改變T細胞代謝

 

　　在CD4+T細胞，任何濃度的白藜蘆醇都可以導(dǎo)致PUMA的生成，他是p53凋亡產(chǎn)物。這是一段只有84個基因的DNA片段，說明許多現(xiàn)象會在小劑量的白藜蘆醇下發(fā)生。但是，小劑量的白藜蘆醇改變了p53影響的目標基因的產(chǎn)物。雖然有其他轉(zhuǎn)錄因素，像c-Myc和HIF-1a，也可以調(diào)節(jié)細胞代謝，但他們與白藜蘆醇無關(guān)，所以我們聚焦p53，它通過改變代謝來抑制癌癥。p53-介導(dǎo)GLUT1和PGM的降低，同時增加TIGAR，抑制糖酵解，增加了GLS2和SCO2的氧化磷酸化，這是我們觀察白藜蘆醇治療CD4+T細胞時看到的。細胞周期阻滯衰老是細胞進行代謝重組的信號，減少糖酵解和增加TCA的循環(huán)使用。因此，我們的實驗表明，被小劑量的白藜蘆醇在CD4+T細胞中阻滯的ATR介導(dǎo)的細胞周期，發(fā)生了代謝變化，用來調(diào)節(jié)糖酵解和氧化磷酸化之間的關(guān)系。

 

　　白藜蘆醇對T細胞的代謝改變使得糖酵解的降低和增加特征性的asct2與glut1的比率，這可以增強谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運，顯著增加線粒體ROS的產(chǎn)生并且增加氧化磷酸化。由于糖酵解的增加和減少T細胞分泌的效應(yīng)細胞因子，如IFN-γ和IL-17，所以這將如何影響T細胞效應(yīng)器功能還不清楚。但氨基酸代謝對效應(yīng)T細胞是必需的。分化T細胞更依賴于OXPHOS而不是糖酵解。低劑量白藜蘆醇對CD4+T細胞有明顯的增強作用，會導(dǎo)致IFN-γ分泌的增加，但記憶T細胞增加更多。此外，在兩種細胞類型，白藜蘆醇顯著增加了IL-2和IFN-γ的數(shù)量。因此，我們的數(shù)據(jù)表明，白藜蘆醇通過改變T淋巴細胞的代謝適應(yīng)性來增強細胞因子的效應(yīng)。

 

　　對于我們大多數(shù)人來說，這篇文章告訴我們一個道理：在我們攝入過多膽固醇的情況下，飲用適量的葡萄酒可以大大降低我們的死亡率，幫助我們延緩衰老，而更重要的是：它可以幫助我們提高我們的抗癌能力！