臨床醫(yī)生不僅要判定疾病的預后，為患者提供合適的治療方案，還要對治療效果進行評價。因此，現(xiàn)在肝病科醫(yī)生對能夠取代肝活檢的無創(chuàng)肝纖維化診斷方法產生了濃厚興趣，尤其關注無創(chuàng)診斷方法評價肝纖維化的程度和進展速度。

　　無創(chuàng)肝纖維化診斷方法

　　目前所有的診斷肝纖維化的方法均是基于臨床和生化指標以及影像學參數(shù)而建立的，而且通常需要聯(lián)合應用。其中，評價肝纖維化和細胞凋亡的血清生物學標志物以及幾項評價肝硬度的影像學技術已經(jīng)應用于臨床并被證實有效。這些無創(chuàng)診斷方法有助于肝纖維化預后的判定和病情的分級，這將有利于患者的治療；同時也會促進抗纖維化治療的發(fā)展。

　　盡管已有這些可喜的進展，但仍然有許多問題需要解決，如無創(chuàng)診斷方法的診斷效力、肝纖維化程度分級的界點和閾值、診斷成本以及廣泛推廣的可行性等。這些問題需要我們系統(tǒng)回顧更多臨床研究資料來解決。

　　血清生物學標志物

　　新型血清生物學標志物的優(yōu)點包括高度的適用性和實驗室之間的可重復性，以及潛在的易推廣性。然而，這些血清生物學標志物需要仔細推敲，慎重評價它們與臨床的關系。此外，血清生物學標志物往往不能有效區(qū)分輕度肝纖維化間的分級。然而，我們可以通過反復檢測這些標志物來評價肝纖維化生成的病理生理過程，進而預測臨床結局，所以它們可能有助于病情的監(jiān)測和預后的判斷。

　　診斷肝纖維化的常用血清生物學標志物有些比較簡單，如AST與血小板比值指數(shù)（APRI）。此外還有目前已經(jīng)上市且驗證有效的用于評價細胞外基質更新的幾個數(shù)學模型。包括：

　　●FibroMeter?（Echosens，法國巴黎）；

　　●FibroTest-ActiTest?（Biopredictive，法國巴黎）；HCV FibroSure?（LabCorp，美北卡羅來納州伯靈頓）；

　　●HepaScore （也稱作FibroScore）；

　　●增強肝纖維化試驗（ELF）；

　　●Fibrosis-4 （FIB-4）指數(shù)。

　　每個數(shù)學模型都是由一系列能夠預測肝纖維化進展或程度的指標組成，且都已在不同程度上被業(yè)界接受。Vergniol及其同事報道了其中的幾項在監(jiān)測慢性HCV感染患者3年肝纖維化進程和判定疾病預后中的價值。肖及其同事所做的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，APRI和FIB-4可以診斷HBV相關的肝纖維化，且具有中等程度的靈敏度和準確性。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroTest與HBV、HCV、酒精性肝病等多種肝病患者的生存率相關，且其5年預測價值與肝活檢相似。Vallet-Pichard及同事證實了FIB-4指數(shù)診斷肝纖維化的有效性。FIB-4指數(shù)綜合了常規(guī)的生化學檢測指標（血小板、ALT、AST）和患者年齡，它簡單、便宜，且結果與FibroTest一致。

　　影像學技術

　　瞬時彈性成像技術

　　瞬時彈性成像技術（TE）作為一種無創(chuàng)肝纖維化診斷方法已得到公認。該技術檢測肝臟硬度預測肝纖維化的有效性已在慢性肝炎患者中得到證實。TE具有幾方面的顯著優(yōu)點：操作便捷、結果立即可取、實時檢測，既可以在患者床邊也可以在門診進行。

　　當然，TE也有其缺陷。同任何一種工具一樣，它的檢測結果往往受到操作者控制。因此，它的測量結果的闡釋需要結合臨床資料和其他結果（生化學、影像學、內鏡學）。此外，在肥胖、肝外膽汁淤積以及充血性心力衰竭等混雜因素存在的情況下，肝硬度值可能會被高估。每次檢測都必須詳細確定診斷肝纖維化和鑒別肝硬化的界值。關于這一方法的理論基礎、可靠性及局限性已經(jīng)有很多研究報道。

　　王和其同事通過FibroScan研究了TE在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）中的準確性。他們發(fā)現(xiàn)，肝臟的硬度隨著肝纖維化的進展顯著增加。TE對診斷顯著、重度肝纖維化和肝硬化準確度極高。其準確度不受體重指數(shù)（BMI）或肝脂肪變程度的影響，并與其他臨床和生化無創(chuàng)診斷方法相似：APRI、FIB-4、NAFLD纖維化評分、BARD評分（綜合BMI、AST/ALT比值以及是否存在糖尿病等因素）。

　　在一個關于慢性肝病患者的大型隊列研究中，彭及其同事研究了TE檢測的肝硬度值預測發(fā)生肝臟并發(fā)癥和死亡的能力。他們利用Cox回歸分析方法確定肝硬度與肝臟并發(fā)癥或死亡之間的獨立關系。研究發(fā)現(xiàn)，在調整潛在的混雜因素后，TE檢測的肝硬度值是發(fā)生肝臟并發(fā)癥的獨立預測因素。可見，TE有助于判定慢性肝病患者的預后并能夠指導患者的治療。

　　在肝功能和超聲檢測均正常的NAFLD患者中可以檢測出顯著肝纖維化。TE肝硬度測量技術的有用性早已得到證實，而且還被特定用于普通人群中肝硬化患者的篩選以及健康人群中慢性肝臟疾病的檢測。研究發(fā)現(xiàn)，普通人群的肝硬度與性別、BMI及代謝綜合征等因素獨立相關。

　　肝硬度值在受試者進餐后會發(fā)生改變，這可能是由于門靜脈血流增加引發(fā)肝臟微循環(huán)發(fā)生改變所致；餐后充血與肝硬化患者門靜脈壓力增加相關。Arena及其同事描述了處在不同肝纖維化分級的慢性HCV感染者在進餐后肝硬度值的 “混雜”升高。他們證實，進食會對肝硬度預測肝纖維化的準確性產生混雜效應，因此建議患者在進行TE前應禁食120分鐘。

　　核磁共振彈性成像

　　已有幾種核磁共振成像（MRI）技術被用于診斷肝纖維化，其中最常見的是核磁共振彈性成像（MRE）。MRE可以定量測定和直觀顯示通過肝組織的剪切聲波。這項技術已經(jīng)應用于兒童慢性肝病患者。目前由于缺乏針對兒童慢性肝病患者的無創(chuàng)生物學標志物因而不能有效檢測這個群體的肝損傷程度。Xanthakos及其同事的一項關于35例兒童慢性肝臟疾病的研究表明，MRE診斷顯著肝纖維化是可行和準確的。

　　超聲診斷

　　利用短時程聲波沖機械激發(fā)組織的聲脈沖輻射力（ARFI）成像技術是一種很有前途的診斷方法。該技術可嵌入到常規(guī)的超聲掃描儀中，實現(xiàn)對肝實質的檢測。初步研究結果表明，它的性能與TE相似，然而這需要進一步驗證。

　　梁先生及其同事研究了超聲剪切波（SW）彈性成像在評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化中的價值，并對它的性能與TE進行比較。對肝臟的SW彈性成像、脾臟的SW彈性成像、肝臟的TE進行比較，并與肝活檢得出的肝纖維化評分進行對比。無論肝纖維化的哪個分級，肝臟的SW彈性成像準確度都顯著高于肝臟的TE和脾臟的SW彈性成像。肝臟的SW彈性成像比肝臟的TE成功率更高（98.9% vs. 89.6%）。研究表明，實時SW彈性成像也能準確診斷慢性丙型肝炎患者的肝纖維化。

　　Takuma及其同事還對脾臟硬度的預測價值進行了研究，他們利用超聲診斷（ARFI成像技術）檢測肝硬化患者脾臟的硬度，并特別對患者肝硬化失代償?shù)娘L險從低到高進行鑒別。其他治療中心的研究和關于兒童患者的研究也報道了類似的結果。

　　現(xiàn)在還不是肝活檢終結的時代

　　上述無創(chuàng)診斷方法的出現(xiàn)似乎已經(jīng)產生了巨大影響，肝活檢數(shù)量大為減少。此外，諸如 MRE這樣的方法已經(jīng)能夠定量肝纖維化程度。

　　然而，這并不全面，我們需要更多臨床研究數(shù)據(jù)資料，這包括在不同患者人群中比較TE、MRE、ARFI或血清生物學標志物（也可能為幾項聯(lián)合）。最終這些無創(chuàng)診斷方法在廣泛推廣之前還必須進行成本效益評估。