前列腺癌風險與睪酮替代治療

2018-04-05 來源：泌尿外科標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥聯(lián)盟

摘要：睪酮分泌不足與睪丸萎縮和垂體-性腺軸反應性降低有關，會帶來許多臨床問題。比如說，性欲低下、肌肉無力、抑郁、性功能障礙等。

一、睪酮分泌不足

近十年來，人口老齡化成為全球問題。人們壽命越長，那些與年齡相關的疾病發(fā)病率就越高。比如，癌癥，糖尿病，心血管疾病。對于老年男性而言，與年齡增大伴隨而來的是性激素分泌減低。男性從30歲開始，睪酮分泌就一直呈下降趨勢。據統(tǒng)計，男性血睪酮濃度每年以0.4%~2%的速度遞減。當然，并不是睪酮分泌減低就會引起臨床癥狀，只有一部分老年人因睪酮降低引發(fā)臨床問題，這部分患者我們叫作“睪酮分泌不足”。有數據顯示，60歲男性中睪酮分泌不足發(fā)生率是20%，而70歲中是30%。

臨床上血睪酮水平<8nmol/L就可以定義為睪酮分泌不足。睪酮分泌不足與睪丸萎縮和垂體-性腺軸反應性降低有關，會帶來許多臨床問題。比如說，性欲低下、肌肉無力、抑郁、性功能障礙等。此外，還有證據表明，有些老年常見病也與睪酮分泌不足有關，比如，糖尿病、肥胖或其他代謝性疾病。因此，針對睪酮分泌不足的治療越來越受到臨床醫(yī)生的重視。這其中，最主要的治療方法是睪酮替代療法，就是給患者補充外源性睪酮。這種辦法最直接、也最有效，就像給甲狀腺低功的患者補充甲狀腺素，或給I型糖尿病患者補充胰島素一樣簡單、有效。事實上也是如此，睪酮替代治療臨床療效非常好，對提高患者生活質量、降低心血管疾病等方面都有多項臨床研究證明有效。

※然而，睪酮替代治療也有令人不安的一面，一直以來困擾臨床醫(yī)生和患者，那就是睪酮治療與前列腺疾病，尤其是前列腺癌的關系。

二、睪酮與前列腺癌

說到睪酮與前列腺癌的關系，那一定要追溯到1940年代。美國醫(yī)生Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了前列腺癌的生長受體內雄激素（睪酮）控制，去除睪酮可以抑制前列腺癌的生長。他們的這一發(fā)現(xiàn)后來被授予諾貝爾生理醫(yī)學獎，這在臨床醫(yī)生中是非常罕見的。這段佳話對泌尿外科醫(yī)生來講是耳熟能詳，頗為自豪的一件事。從那時起，去除雄激素（睪酮）便一直是治療轉移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。

※所以，人們理所當然地認為，睪酮是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的罪魁禍首，必須小心堤防。這也就不難理解，當醫(yī)生認為某個老年人得了睪酮分泌不足，應該給予睪酮替代治療時，首先評估的是，這么做是否會增加患前列腺癌的幾率。那名患者也會被鄭重告知，服用睪酮有可能增加前列腺癌風險，他需要密切監(jiān)測血液中PSA的水平。而如果這名睪酮分泌不足的患者恰好得過前列腺癌，雖然經過系統(tǒng)治療已經治愈了，那他也絕對不會被給予睪酮治療的。

三、睪酮替代療法不增加前列腺癌風險

面對睪酮替代治療是否增加前列腺癌的風險，幾十年來人們開展了很多項臨床研究。前不久的一項meta分析可以被看作一個階段總結。這項分析涵蓋22個隨機對照研究，一共納入患者是2351例。其結果是，睪酮替代治療并不增加前列腺癌風險。之前還有一項臨床研究包括了更多的病例，是3886例前列腺癌，6438例對照人群，是一項前瞻性研究，證據等級為最高的1a級，結論也是前列腺癌患者的患病情況與內源性睪酮水平沒有關系。所以說，目前的證據充分證明了前列腺癌的生長雖然無可爭議地依賴睪酮，但睪酮水平的高低和前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展卻沒有直接的線性關系。

※然而，爭議在于前列腺癌是一個病程非常漫長的疾病，往往腫瘤發(fā)展要十幾、幾十年，而大多數目前的相關臨床研究隨訪期都不超過36個月。所以，即便是上述研究的原文作者，下結論時也是非常謹慎，并提請讀者考慮長期結果或有不同的可能性。

四、睪酮替代治療降低侵襲性前列腺癌的風險

至此，在眾多證據面前，人們逐漸接受了睪酮替代治療不增加正常健康人患前列腺癌的風險這樣的觀點。但另一方面，前列腺癌的生長必須依賴于睪酮的存在，這點是毋容置疑的事實，這像是一個悖論。

※最近，美國與瑞典的一個研究團隊進行了一項基于人群的病例對照研究，共納入了近4萬例前列腺癌病例，并有近20萬基本條件匹配的人群作為對照。他們的結論是，睪酮替代治療不但不增加人群患前列腺癌的風險，而且還降低人們患侵襲性前列腺癌的機會。這無疑是一個對睪酮替代治療的新發(fā)現(xiàn)、新認識。

五、睪酮對前列腺癌細胞生長影響的生理學思考

睪酮對前列腺癌的發(fā)展既是必要的，又是有害的；我們對睪酮到底是要還是不要？這不是人們才注意到的問題，前列腺癌與睪酮的關系在很多方面早就都讓人費解。例如，人的睪酮水平隨著年齡的增加而降低，但前列腺癌卻是在老年人，睪酮水平普遍低下時發(fā)病率越來越高。又比如，以前就有人發(fā)現(xiàn)，侵襲性前列腺癌的發(fā)病率在低睪酮水平的人群中顯著增高，包括性腺功能低下和Ⅱ型糖尿病患者。

從生物學角度講，睪酮的重要生理作用是促進前列腺上皮細胞的分化與增殖。所以，沒有睪酮，就沒有前列腺的發(fā)育和正常功能的維持，也就沒有了發(fā)生前列腺癌的可能。所以，對前列腺癌患者，切除睪丸或用藥物去除體內睪酮，腫瘤細胞就會死亡，同時正常前列腺上皮細胞也會死亡。當然這種死亡不是100%的，總有腫瘤細胞通過變異，不依賴于睪酮了，這些細胞是將來腫瘤復發(fā)的根源，也是單純靠去除睪酮無法徹底清除前列腺癌細胞的原因。

睪酮的另外一個重要功能是維持前列腺上皮的生理功能，比如誘導前列腺上皮細胞分泌PSA。然而，睪酮促進細胞增殖的作用與促進細胞分泌PSA的作用并不是完全畫等號的。也就是說，睪酮發(fā)揮這兩種生理功能的濃度是不同的。有研究顯示，低濃度的睪酮促進細胞增殖，而濃度提高到一定程度后，睪酮就不再促進增殖，但卻仍可以誘導細胞產生PSA，繼續(xù)發(fā)揮它的其它生理功能。

在某些研究中，補充外源性睪酮確實增加人們血PSA的水平，包括健康人群和前列腺癌人群，這也是人們認為睪酮替代治療可能增加前列腺癌患病或復發(fā)風險的最直觀的依據。現(xiàn)在，通過基礎研究，我們知道，提高睪酮水平雖然增加PSA分泌，可能只代表正常前列腺上皮細胞或高分化的前列腺癌細胞生理功能的強化，卻不能代表前列腺癌細胞的增殖。換言之，睪酮治療雖然升高PSA水平，卻不代表一定促進腫瘤細胞在生長。

與此同時，來自基礎研究的發(fā)現(xiàn)證明，前列腺癌的生長需要睪酮，但是需要的是低水平睪酮。在體外細胞實驗中，給予過多的睪酮反倒會抑制腫瘤細胞的增殖。而且，分化程度越低的腫瘤，對睪酮的依賴性越低，只有那些比較溫和的前列腺癌細胞才嚴格需要睪酮的滋養(yǎng)來生長；惡性度最高的前列腺癌細胞甚至完全不依賴睪酮而瘋狂繁殖。

在前列腺癌標本中，Gleason評分越高的腫瘤往往雄激素受體表達水平低，PSA蛋白表達水平低，表明這些低分化、高侵襲的腫瘤對睪酮的依賴是降低的。所以，只要有一定水平的睪酮就可以維持這些腫瘤的生長了；反過來，如果睪酮水平過高卻有可能不利于他們的生長，因為高睪酮水平不是促進細胞生長而是促進細胞維持生理功能，甚至促進分化的作用。而促進癌細胞向正常細胞分化可能是抑制腫瘤生長的最佳手段。

※所以，從上面的基礎研究和臨床研究的證據來看，在一定基礎上提高人體內的睪酮水平，比如給予睪酮分泌不足患者以睪酮替代治療，并不能增加正常前列腺上皮細胞惡變的風險，因為原有的睪酮水平足夠支撐前列腺上皮細胞的存活和增殖，以及在這一過程中所孕育的癌變事件。另一方面，較低的睪酮水平卻是低分化、高侵襲前列腺癌細胞所適應的，如果人為地提高睪酮水平可能會抑制這些“壞腫瘤細胞”的進一步發(fā)展，這也是在上面的大樣本研究中所得出的結論，即睪酮替代治療降低高侵襲前列腺癌的發(fā)病率。這樣分析下來，睪酮替代治療抑制了高侵襲性前列腺癌的發(fā)生是具有生物學合理性的。

六、睪酮帶來的新希望

※近年來，臨床與基礎研究的積累逐漸讓人們認識到了睪酮對前列腺癌發(fā)展作用的復雜性和兩面性。目前，人們不但認可睪酮替代治療是安全的：不但不增加前列癌風險，甚至還降低高侵襲前列腺癌風險。更有甚者，一些研究單位正在研究采用高劑量睪酮治療去勢抵抗性前列腺癌。他們發(fā)現(xiàn)，高劑量睪酮治療可能促進去勢治療抵抗的前列腺癌細胞分化，從而使它們重新對激素剝脫治療敏感。隨著這方面的研究不斷積累，可能不久的將來我們對睪酮與前列腺癌的關系又會有一個全新的認識。