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精神分裂癥蛋白組學研究潛在生物標志物

摘要:精神分裂癥作為病因不明確的功能性疾病,其本質可能為腦器質性疾病,對死亡患者的腦組織進行蛋白質組學分析可能有助于了解該疾病的分子機制和尋找到潛在的生物標志物作為該疾病的診斷、預后和治療靶點。

FDA將生物標志物定義為對正常過程、病理過程或對治療藥物的藥理反應的客觀測量。蛋白質組學研究目的是對生物進化過程中依賴的蛋白質表達進行定量和定性研究,比較其在不同疾病組或正常組中的差異表達。

蛋白組學研究對于精神分裂癥患者的體液、腦組織或其他器官組織中獲取的蛋白質,進行定量和定性的分析,很大程度上提高我們對于精神分裂癥生物標志物的了解,幫助更好的獲取診斷和治療的客觀標準。

腦組織潛在生物標志物

精神分裂癥作為病因不明確的功能性疾病,其本質可能為腦器質性疾病,對死亡患者的腦組織進行蛋白質組學分析可能有助于了解該疾病的分子機制和尋找到潛在的生物標志物作為該疾病的診斷、預后和治療靶點。

蛋白質組學研究最為廣泛的腦區(qū)是前額葉皮層(PFC)。PFC的主要功能是規(guī)劃復雜的認知行為,如意志行動、決策和工作記憶。部分患者可表現(xiàn)為工作記憶差、執(zhí)行功能異常等表現(xiàn)。

第一個開展的精神分裂癥蛋白組學研究是用二維凝膠電泳聯(lián)合質譜技術對精神分裂癥組的PFC和其他精神障礙組的PFC進行研究,其對照組為無精神病史的死亡患者,發(fā)現(xiàn)神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)高表達。提示可能存在細胞骨架方面的障礙。迄今為止已發(fā)表的精神分裂癥蛋白質組學研究大多數(shù)是研究PFC,主要是PFC的背外側。

前扣帶皮層(ACC)在情緒和行為中起一定作用。ACC和精神分裂癥之間的關聯(lián)是基于ACC在幻覺和任務表現(xiàn)異常激活和組織學異常。關于ACC的蛋白組學研究進行較少,ClarkD等利用雙向凝膠電泳技術對大腦前扣帶回皮層進行研究發(fā)現(xiàn)42個差異表達的蛋白質。研究發(fā)現(xiàn)這些蛋白質與氧化應激,細胞骨架,突觸的信號傳遞有關。

關于胼胝體的蛋白組學研究主要是2-DE和液質聯(lián)用。Saia-Cereda于2015年運用液質聯(lián)用質譜對9例精神分裂癥和7例健康人研究發(fā)現(xiàn)65蛋白質差異表達,該蛋白主要參與細胞生長和維護,細胞通信信號、蛋白代謝、運輸?shù)裙δ埽?014年運用液質聯(lián)用和蛋白質印跡法(Westenrblot)對9例精神分裂癥和7例健康人研究發(fā)現(xiàn)S100B低表達,說明其可能擾亂了少突膠質細胞的分化成熟。

體液中的潛在生物標志物

開展體液的蛋白組學研究的最大意義在于樣本獲取更易操作,樣本處理相較簡便,而且在臨床實踐上具有廣闊的操作空間。關于精神分裂癥患者的體液的蛋白組學研究,主要集中在腦脊液和血液。

Jiang等對疾病組和健康對照組的腦脊液利用基質輔助激光解吸飛行時間質譜儀進行分析,發(fā)現(xiàn)低表達的阿卜脂蛋白(ApoAIV)。對ApoAIV蛋白開展的動物實驗中發(fā)現(xiàn),ApoAIV在下丘腦與攝食有關的核團中較多,由此可以推測,精神分裂癥患者體重增加可能與胰島素抵抗有關,但這是由于精神分裂癥自身導致,還是由于抗精神病性藥物副反應導致,沒有確切相關證據。

2010年Martins-De-Souza對17例首發(fā)精神分裂癥患者的腦脊液和10例對照組運用蛋白質印跡法(Westenrblot)發(fā)現(xiàn),載脂蛋白E和載脂蛋白A1高表達;其主要功能是作為分子轉運,信號轉導受體。Schwarz運用多重免疫分析法對75例精神分裂癥發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A1和嗜鉻粒蛋白A高表達,還有肝細胞生長因子低表達,它們主要是參與炎癥和免疫反應。隨后Schwarz再次運用多重免疫分析法對577例精神分裂癥患者和277例正常對照組的血清進行分析,發(fā)現(xiàn)有51個蛋白質差異表達。

精神分離癥蛋白組學

精神分裂癥生物標志物發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)性問題之一是難以獲取的腦組織及腦組織相關樣本;另一個挑戰(zhàn)則是需要減少藥物治療和診斷的生物試驗進展之間的差距。目前來說,精神分裂癥的診斷仍然需要依靠臨床癥狀,缺乏有效的實驗室標志物,這往往導致診斷的主觀性和誤診。生物標志物對疾病的早期發(fā)現(xiàn)和干預,以及指導藥物控制病情,降低復發(fā)率有重要意義。

蛋白質在生命活動中起著重要的作用,它是生命活動的載體。對蛋白質表達進行定量或者定性,或者對蛋白質之間的相互作用進行研究,可以在分子層面上揭示疾病的本質,促進精神分裂癥病理和病理生物學的發(fā)展。

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