上世紀中期，人類歷史上首次推出了抗抑郁藥物，一直到今天，這些藥物還在臨床上使用。但人類對抑郁癥的發(fā)病機制還未完全弄清，那最初的抗抑郁藥是怎么發(fā)現(xiàn)的？

了解抗抑郁藥物的由來，還要追溯到20世紀50年代左右，這期間也正是精神藥理學的黃金時代。人類歷史上首次推出了兩大抗抑郁藥物，Iproniazid「異煙酰異丙肼」，屬于單胺氧化酶抑制劑；Imipramine「丙咪嗪」，屬于三環(huán)類抗抑郁藥物。

Iproniazid，最初并不是用來治療抑郁癥的，它的發(fā)現(xiàn)還得從第二次世界大戰(zhàn)說起，當時德軍大量使用hydrazine（聯(lián)氨）用于火箭燃料，進一步導致其大量合成，二戰(zhàn)結束后，大量的庫存以低廉的價格流入化學實驗室和制藥廠。1951年，一些科學家們在老鼠上做實驗，嘗試發(fā)現(xiàn)抗結核感染的藥物，在大量的合成物中，發(fā)現(xiàn)聯(lián)氨的衍生物Iproniazid具有很好的抗結核效果。Iproniazid作為抗結核感染的藥物，迅速在臨床上使用。據(jù)說，因為該藥物的發(fā)現(xiàn)，當年美國因感染結核而死亡的人數(shù)大大下降。

同年，研究者對Iproniazid進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)該藥物能刺激人的中樞神經系統(tǒng)，可能會帶來副作用。因此，該藥物也被禁止繼續(xù)在臨床上使用。然而，一些善于觀察和思考的臨床醫(yī)生，注意到該藥物的潛在價值，他們發(fā)現(xiàn)服用該藥物的病人，胃口變好、體重增加、睡眠質量改善、變得更有活力、更愿意社交，有些病人甚至在醫(yī)院里住了一段時間后，感覺極好，要求離院回家。接下來，好幾位醫(yī)生和科學家都對此進行了研究，也發(fā)現(xiàn)了該藥物能改善結核病人的情緒。

但一直沒人提議將此藥物作為抗抑郁藥物使用。直到1957年，一位精神病專家NathanS.Kline，從自己的病人中選取了17位精神分裂癥患者和7位抑郁癥患者，征得他們的同意后進行了實驗。讓這些病人每天分三次服用50mg的Iproniazid，結果發(fā)現(xiàn)該藥物對抑郁癥患者效果很好。這位精神病專家在第二年的學術會議上發(fā)布了此結果，并稱該藥物是Psychicenergizer「精神的充電器」。

當時，還沒有十分有效的抗抑郁藥物，面對抑郁癥患者的急切需求，Iproniazid被原開發(fā)商，一家結核藥物研發(fā)機構，作為抗抑郁藥推入市場。

【單胺氧化酶抑制劑作用原理，圖中M代表單胺類遞質。通過抑制單胺氧化酶，提高突觸間單胺類遞質的濃度。】

同時，研究者發(fā)現(xiàn)Iproniazid具有抑制單胺氧化酶的作用。我們知道，突觸之間通過遞質來傳遞信息，當遞質釋放并作用于突觸后膜后，一部分遞質會被突觸前膜再攝取回收。突觸前膜的線粒體內存在單胺氧化酶，這些氧化酶能氧化降解單胺類遞質，如血清素，去甲腎上腺激素，多巴胺等。而Iproniazid能阻止單胺氧化酶的作用，使突觸前膜內有更多的單胺類遞質儲備，這樣就有更多單胺類遞質的釋放。

當時的研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的血清素（也稱5-HT，五羥色胺）水平往往較低，服用該藥物后，血清素水平增加。這和之后發(fā)現(xiàn)的三環(huán)類抗抑郁藥物一起，發(fā)展了抑郁癥的單胺類假說。單胺類假說認為，抑郁癥是由于突觸間的單胺類遞質水平太低引起的。從現(xiàn)在的研究看來，單胺類假說并不能解釋抑郁癥的發(fā)病機制，基于血清素或去甲腎上腺素的抗抑郁藥物，并不是對所有病人有效。三環(huán)類抗抑郁藥物也幾乎在同時被推入市場。

1948年，兩位化學家利用Iminodibenzyl「亞氨基二芐」合成了42種衍生物，藥理學實驗發(fā)現(xiàn)大部分衍生物都具有抗組胺效果，且沒有嚴重的毒副作用。當時認為抗組胺藥物具有鎮(zhèn)靜和催眠效果。因此這兩位化學家找了一些醫(yī)院，聯(lián)合病人進行試驗，試圖發(fā)現(xiàn)催眠的藥物。

RolandKuhn負責一個命名為G22150的物質，首輪動物和人體試驗后，他沒有發(fā)現(xiàn)其催眠的效果，只發(fā)現(xiàn)對精神病人的情緒具有一定的積極作用，也就停止了對該藥物的試驗。期間受其他實驗室發(fā)現(xiàn)精神類藥物的啟發(fā)，1953年，RolandKuhn向化學家索要了G22150，此物質被發(fā)現(xiàn)具有副作用，他最后得到了類似結構的物質G22355，也就是Imipramine。1956年，對imipramine的大型臨床研究開展起來，卻沒有得到很好的效果。很多精神病人，特別是精神分裂患者服用此藥物后，很容易被激怒，使情況變得更糟。RolandKuhn注意到，其中三名抑郁癥患者服用藥物后，情況有所改善。第二年，他對40名抑郁癥病人進行試驗，得到了非常好的結果。同年，此試驗結果被發(fā)布在德國的一本期刊雜志上，Imipramine被描述為具有「抗抑郁作用」。

但此藥物的效果得到了醫(yī)學界的質疑，當時普遍認為抑郁癥是由于Intrapsychicconflicts「內心的沖突」引發(fā)，并認為沒有真正能治愈抑郁癥的藥物。盡管如此，該藥物還是得到了少數(shù)專家的認可和支持，并于1957年底，該藥物首次進入了瑞士市場。

目前，單胺氧化酶抑制劑已經不是一線抗抑郁藥物，當主流抗抑郁藥物不起作用時才會使用。單胺氧化酶抑制劑存在較大的副作用，服藥期間不能食用含酪胺的食物，否則可能導致嚴重的高血壓反應。英國的一位藥劑師Blackwell首先發(fā)現(xiàn)這個現(xiàn)象，當時他的妻子正處于服用該藥物期間，每次食用奶酪就會頭痛，該藥劑師稱為“Cheeseeffect”（奶酪效應）。單胺氧化酶抑制劑也不能與止痛藥、興奮劑等藥物聯(lián)合使用，否則可能引發(fā)致命危險。三環(huán)類抗抑郁藥物主要通過抑制血清素，去甲腎上腺素等遞質的再攝取而發(fā)揮作用，但也存在阻斷多巴胺受體的副作用。目前也被其他藥物所代替，如SSRIs（血清素再攝取抑制劑）、SNRIs（血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）等。

在抗抑郁藥發(fā)現(xiàn)之前，醫(yī)生通過鎮(zhèn)靜、麻醉、甚至阿片類止痛藥治療抑郁癥，之后又采用過胰島素昏迷法、睡眠療法等。這兩大抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn)，是人類認識抑郁癥的一大飛躍，促使人們開始在神經生物學水平上觀察和研究抑郁癥。不可否認，早期兩大抗抑郁藥物的發(fā)現(xiàn)以及單胺類假說的提出，為人類了解抑郁癥以及抗抑郁藥物的研發(fā)起著重要作用。