一、研究背景

抗NMDA受體腦炎是一類自身免疫性疾病，在患者的血清或腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體的抗體，最早由Dalmau及其同事在2007年發(fā)現(xiàn)。該類疾病的流行病學(xué)特征尚不清楚，但死亡率可以高達(dá)25%。有研究對500例抗NMDA受體腦炎患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)該病臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)病人表現(xiàn)出急性的精神病性癥狀，主要癥狀包括幻覺、妄想、躁狂發(fā)作、激惹、異常行為或認(rèn)知障礙、語言功能障礙、抽搐、運(yùn)動(dòng)障礙、意識不清、自主神經(jīng)及呼吸狀況的不穩(wěn)定。

DalmauandManeta等將抗NMDA受體腦炎分為三個(gè)時(shí)期：前驅(qū)期、中間期（包括精神癥狀）、后期（包括軀體癥狀）。一項(xiàng)研究納入了100例該病患者，發(fā)現(xiàn)86例表現(xiàn)出非特異的前驅(qū)期癥狀，如低熱、頭痛、呼吸及胃腸道癥狀。前驅(qū)期后5天到2周，患者可能出現(xiàn)以下精神癥狀：激惹、幻覺、妄想、躁狂及認(rèn)知障礙，多數(shù)患者最終出現(xiàn)抽搐、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定或低通氣狀態(tài)。

盡管年輕女性更易患該病，但任何年齡均可發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，26%-59%的女性患者會共病卵巢腫瘤。該類患者最初多數(shù)會就診精神科，且由于精神癥狀比較突出，常常被誤診為精神分裂癥。在本研究之前，僅見1例16歲女性抑郁癥患者，最終被確診為抗NMDA受體腦炎的報(bào)道。

二、病例介紹

患者為52歲女性，本次入院前6年逐漸出現(xiàn)情緒低落，感覺自卑、無望，以及失眠、思維遲緩、社會功能下降；沒有興趣做任何事情，有自殺的想法但無行為。家人和患者均未重視，未就醫(yī)。入院前1月，患者抑郁情緒加重，感覺沒有價(jià)值、有罪以及反復(fù)出現(xiàn)自殺想法，同時(shí)出現(xiàn)關(guān)系和被害妄想以及評論性幻聽，伴異常行為，如無故自笑、喊叫、罵人，并有時(shí)不認(rèn)識丈夫和女兒。食欲和睡眠差。

既往6年前因?qū)m頸癌進(jìn)行過子宮切除術(shù)，雙側(cè)卵巢和輸卵管切除術(shù)及術(shù)后放化療。否認(rèn)吸煙和飲酒。否認(rèn)酒精和其他精神活性物質(zhì)使用。患者與女兒常單獨(dú)生活、由于工作原因丈夫很少回家。否認(rèn)精神疾病家族史。

入院后查體，患者生命體征平穩(wěn)，軀體和神經(jīng)系統(tǒng)查體、血便常規(guī)、血糖、肝腎功未見顯著異常?？辜谞钕?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.xataih.com/product/00811.html' target='_blank'>球蛋白抗體273.80IU/ml（參考值＜115），抗甲狀腺過氧化物酶抗體596.10IU/ml（參考值＜34），F(xiàn)T3為3.35pmol/L（參考值3.60-7.50）。心電圖、腦電圖以及經(jīng)顱多普勒超聲未見異常。抗核抗體滴度為1:1000，未查見抗核抗原抗體和心磷脂。腦MRI發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉小缺血灶。由于不配合，入院時(shí)無法完成認(rèn)知測試。

入院后診斷為伴有精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作，給予文拉法辛緩釋劑75mg早，5天后調(diào)整為150mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg早、15mg晚，并合并兩次改良電休克治療。5天后，睡眠改善，但情緒仍低落，并仍有被害妄想，聽幻覺和異常行為。住院1周后，病情加重，出現(xiàn)言語紊亂，定向力障礙，不認(rèn)識家人并分不清所處地點(diǎn)；整夜坐立不安，反復(fù)飲水，早晨病情程度較輕。

考慮到病情快速變化，請神經(jīng)內(nèi)科會診后建議行腰穿檢查。腦脊液壓力、外觀、細(xì)胞、蛋白、糖、氯、IgG合成率未見異常，未查見細(xì)菌、結(jié)核桿菌以及真菌。CASPR2,AMPA1-R,AMPA2-R,LGI1和GABA2-R以及Hu,Ri,Yo,PNMA2(Ma2/Ta),和CV2/CRMP2NMDA受體抗體檢查，發(fā)現(xiàn)特異性IgG抗NR1抗體滴度為1:100（臨界值1:10）。診斷修正為：伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作共病抗NMDA受體腦炎。

住院15天后，患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。靜脈給予甲強(qiáng)龍1000mg/天，免疫球蛋白20g/天，治療5天，并繼續(xù)給予文拉法辛緩釋劑75mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg晚。2周后定向障礙、行為異常、幻覺以及妄想基本消除。出院時(shí)情緒仍較低，不想說話，不想動(dòng)。

出院2月后隨訪，情緒穩(wěn)定，食欲睡眠改善，未見認(rèn)知和行為異常。腰穿檢查特異性IgG抗NR1抗體滴度為1:10。繼續(xù)給予文拉法辛緩釋劑75mg早，勞拉西泮0.5mg晚，奧氮平5mg晚。

三、討論

本個(gè)案是目前第2例重度抑郁發(fā)作與抗NMDA受體腦炎共病的報(bào)道，診斷依據(jù)為腦脊液中特異性IgG抗NR1抗體滴度升高，精神癥狀在靜脈輸注甲強(qiáng)龍和免疫球蛋白后得到顯著改善。

既往觀察到該病的卵巢畸胎瘤發(fā)病率較高，但關(guān)系不明確，治療包括腫瘤切除。本例患者在腫瘤切除后出現(xiàn)情緒低落，而精神癥狀在入院前1月才出現(xiàn)。由于患者從未接受治療和就診，因此6年前腦脊液中抗體情況無法得知?；颊叩膶m頸癌和抗NMDA受體腦炎發(fā)病的關(guān)系尚不清楚。另外，患者經(jīng)過免疫治療后精神癥狀緩解，但抑郁情緒仍然存在?？筃MDA受體腦炎盡管表現(xiàn)多樣，但主要為精神癥狀。綜上，我們認(rèn)為該患者應(yīng)考慮為伴精神病性癥狀的重度抑郁發(fā)作與抗NMDA受體腦炎的共病，而單一疾病很難解釋該例患者。

該例患者的甲狀腺激素和甲狀腺抗體水平表現(xiàn)異常，需考慮橋本腦炎的可能性；但是，本例患者并未表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)體征、抽搐以及異常腦電圖?？筃MDA受體腦炎患者往往存在異常腦電圖，如局灶性、彌散性慢波、癲癇波或德爾塔刷（deltabrush），但該例患者的腦電圖正常。既往有報(bào)道33歲女性患者腦電圖同樣正常，其腦電圖的改變無特異性。因此，通過單一的實(shí)驗(yàn)室檢查較難明確診斷該病。

目前研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎出現(xiàn)急性精神病性癥狀與NMDA受體的抗NR1NR1a,NR2a和NR2b的IgG抗體有關(guān)。NMDA受體的抗體主要抑制丘腦和額葉皮層的突觸前γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元受體活性，使突觸后谷氨酸神經(jīng)元活動(dòng)脫抑制，導(dǎo)致這些腦區(qū)的谷氨酸和多巴胺信號通路調(diào)控異常，而這些通路異常也與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。

有研究分析了70例重度抑郁患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)2例抗NMDA受體腦炎陽性。結(jié)合本個(gè)案，提示抗NMDA受體腦炎可能與抑郁有關(guān)，但確切的關(guān)系仍不清楚。另外，該研究中2例患者NMDA受體的亞型與本個(gè)案不一樣，也說明抗NMDA受體腦炎與抑郁癥之間關(guān)系的復(fù)雜性。

臨床上治療該病時(shí)，對于治療效果的評估，檢測抗NMDA受體的抗體滴度變化是有必要的。另外，我們僅對患者進(jìn)行了8周的隨訪，盡管患者的情緒穩(wěn)定，未見情緒低落、幻覺以及異常行為，但是有必要進(jìn)行更長期的隨訪來明確診斷和治療以及長期的結(jié)局。

四、結(jié)論

本個(gè)案提示，對于一名長期診斷抑郁癥的患者，如果出現(xiàn)新發(fā)的急性精神癥狀，且癥狀變化較快，并伴有定向障礙，即便一些檢查如腦影像、腦電圖或腦脊液常規(guī)未見異常，精神科醫(yī)師也需要考慮到抗NMDA受體腦炎的可能性。本報(bào)道也提示，有必要進(jìn)一步研究自身免疫疾病與抑郁癥和精神分裂癥潛在的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系。