經(jīng)鼻艾司氯胺酮治療難治性抑郁收效和安全性如何？

2018-03-05 來(lái)源：精神時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：既往對(duì)心境障礙的病理生理學(xué)研究已經(jīng)初步揭示該類(lèi)精神疾病的發(fā)病機(jī)制，谷氨酸能傳遞功能的異常以及突觸、樹(shù)突結(jié)構(gòu)的病理性萎縮使得神經(jīng)回路調(diào)節(jié)情緒行為的功能損害是其發(fā)病的最主要結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)。

抑郁癥（MDD）是一種高致殘率的常見(jiàn)精神疾病，在美國(guó)，MDD的終身患病率可達(dá)20%。MDD可嚴(yán)重?fù)p害患者的社會(huì)功能，并可增加其自殺以及其他并發(fā)癥或后遺癥（如相關(guān)心血管疾病、2型糖尿病及肥胖）的發(fā)生率?，F(xiàn)有可供選擇的抗抑郁療法在具體臨床施用上有很大的限制性，等待收效往往需要較長(zhǎng)時(shí)間、經(jīng)多療程藥物治療后患者緩解率仍不可觀等缺點(diǎn)使得目前臨床MDD的治療狀況并不使人滿(mǎn)意。

既往對(duì)心境障礙的病理生理學(xué)研究已經(jīng)初步揭示該類(lèi)精神疾病的發(fā)病機(jī)制，谷氨酸能傳遞功能的異常以及突觸、樹(shù)突結(jié)構(gòu)的病理性萎縮使得神經(jīng)回路調(diào)節(jié)情緒行為的功能損害是其發(fā)病的最主要結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)。有若干項(xiàng)研究已就N-甲基-D-天（門(mén)）冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（如氯胺酮）的抗抑郁療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果提示有良好收效，但氯胺酮注射液需要靜脈給藥，一定程度上降低了其在門(mén)診患者的適用性。

艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對(duì)映體，其對(duì)NMDA受體的親和力要高于相應(yīng)的R-對(duì)映體，一些研究結(jié)果顯示，MDD患者經(jīng)艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑治療后病情有快速緩解。基于這一特點(diǎn)，艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑或是治療難治性抑郁（TRD）的最佳選擇。

為了進(jìn)一步評(píng)估艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑治療TRD的療效和安全性，來(lái)自美國(guó)新澤西州泰特斯維爾詹森研發(fā)公司（JanssenResearch&Development，LLC）的Daly博士做了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究成果發(fā)表在2017年12月的JAMAPsychiatry中。

研究辦法

研究于2014年1月28日至2015年9月25日在多家門(mén)診轉(zhuǎn)診中心開(kāi)展，主要包括以下四個(gè)階段：樣本篩入；雙盲治療研究階段（于試驗(yàn)第1天至第15天進(jìn)行，包括兩個(gè)為期一周的子階段）；選擇性的開(kāi)放標(biāo)簽治療研究階段；治療后隨訪(fǎng)（為期8周）。共有67名符合《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-IV-TR）對(duì)于MDD診斷且至少對(duì)兩種抗抑郁劑無(wú)反應(yīng)的被試完成研究全部過(guò)程，研究使用意向性分析的方法對(duì)被試數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。

在雙盲研究階段的第一個(gè)子階段，研究納入的67名被試被隨機(jī)分為四組：安慰劑組（n=33）；艾司氯胺酮28mg治療組（n=11）；56mg治療組（n=11）；84mg治療組（n=12），在該子階段，治療組用藥頻率為2次/周，在一周后第一個(gè)子階段結(jié)束時(shí)使用16項(xiàng)抑郁癥快速評(píng)估量表對(duì)患者抑郁狀況進(jìn)行評(píng)估。

根據(jù)評(píng)估結(jié)果，28位存在中度至重度抑郁癥狀的患者被隨機(jī)分入艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑28mg治療組、56mg治療組、84mg治療組及安慰劑組，其中，癥狀輕度或無(wú)癥狀的患者繼續(xù)接受安慰劑治療，由此進(jìn)入第二個(gè)子階段。在開(kāi)放標(biāo)簽治療階段首日（試驗(yàn)第15日），給予被試艾司氯胺酮56mg，后期劑量可根據(jù)調(diào)查員評(píng)判進(jìn)行靈活調(diào)整，給藥頻次在最初兩周設(shè)定為2次/周，后三周1次/周，此后1次/2周。全程使用蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（Montgomery-?sbergDepressionRatingScale，MADRS）對(duì)患者抑郁癥狀進(jìn)行監(jiān)控。

收效情況

共有67名被試（女性38名，平均年齡44.7，標(biāo)準(zhǔn)差10.0）被納入最終的療效和安全性分析。各組相較于安慰劑組的MADRS得分變化情況（最小均方值[標(biāo)準(zhǔn)誤]）介紹如下，28mg治療組：-4.2[2.09]，P=0.02；56mg治療組：-6.3[2.07]，P=0.001；84mg治療組：-9.0[2.13]，P＜0.001，呈現(xiàn)顯著的上升型量效曲線(xiàn)模式（P＜0.001）。

由上述數(shù)據(jù)明顯可見(jiàn)，三組不同劑量的艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑治療組相較于安慰劑組，相應(yīng)的MADRS得分改善情況十分顯著，其中以56mg治療組及84mg治療組最為顯著。抑郁癥狀的持續(xù)改善在給藥頻次持續(xù)減少的開(kāi)放標(biāo)簽階段仍明顯可見(jiàn)（-7.2[1.84]）。

安全性情況

對(duì)于患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生的觀察顯示，雙盲治療階段接受艾司氯胺酮治療的56人中3人（5%）、安慰劑組0人及開(kāi)放標(biāo)簽治療階段57人中1人（2%）出現(xiàn)了相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)致被迫停藥（暈厥、頭痛、解離綜合征和異位妊娠各1例），無(wú)死亡病例出現(xiàn)。

在開(kāi)放標(biāo)簽階段，57名被試中，超過(guò)10%的被試出現(xiàn)了不良反應(yīng)，與雙盲治療階段發(fā)生的不良反應(yīng)類(lèi)似，在該階段各類(lèi)不良反應(yīng)類(lèi)型及發(fā)生率羅列如下：頭暈（22[39%]）；味覺(jué)障礙（13[23%]）；惡心（9[16%]）；頭痛（8[14%]）；鎮(zhèn)靜（6[11%]）。57名被試中，14名（25%）主訴有短暫的分離癥狀出現(xiàn)?？傮w上，發(fā)生在用藥期間的多數(shù)不良反應(yīng)多為一過(guò)性，嚴(yán)重程度也多在輕度到中度之間。

研究還發(fā)現(xiàn)，多數(shù)接受艾司氯胺酮治療的患者在首劑使用當(dāng)天出現(xiàn)了一過(guò)性的血壓升高（最大平均變化為：收縮壓19.0mmHg；舒張壓：10.3mmHg）以及心率加快（最大平均變化為：9.4bpm），血壓峰值多出現(xiàn)在使用藥物10或40分鐘后（收縮壓：199mmHg；舒張壓：115mmHg）。艾司氯胺酮對(duì)頭暈和惡心兩類(lèi)不良反應(yīng)的調(diào)節(jié)見(jiàn)明顯量效關(guān)系，對(duì)心率加快或其他不良反應(yīng)的調(diào)節(jié)未見(jiàn)明顯的量效關(guān)系。

臨床提示

該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮鼻內(nèi)制劑可有效治療TRD，其作用迅速且在較小劑量維持下仍可保持2個(gè)月以上的滿(mǎn)意收效。文章報(bào)告出的相關(guān)不良反應(yīng)往往程度較輕，提示艾司氯胺酮安全性尚可，該二期藥物試驗(yàn)結(jié)果支持艾司氯胺酮更大規(guī)模樣本的效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。

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1、舍曲林用于治療抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無(wú)躁狂史的抑郁癥。療效滿(mǎn)意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止抑郁癥的復(fù)發(fā)和再發(fā)。 2、舍曲林也用于治療強(qiáng)迫癥。療效滿(mǎn)意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止強(qiáng)迫癥初始癥狀的復(fù)發(fā)。

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治療抑郁障礙，治療伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙。

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舍曲林用于治療抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無(wú)躁狂史的抑郁癥。療效滿(mǎn)意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止抑郁癥的復(fù)發(fā)和再發(fā)。舍曲林也用于治療強(qiáng)迫癥，初始治療有反應(yīng)后，舍曲林在治療強(qiáng)迫癥二年的時(shí)間內(nèi)，仍保持它的有效性、安全性和耐受性。

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鹽酸帕羅西汀片，適應(yīng)癥為治療各種類(lèi)型的抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及反應(yīng)性抑郁癥。常見(jiàn)的抑郁癥狀：乏力、睡眠障礙、對(duì)日常活動(dòng)缺乏興趣和愉悅感、食欲減退。治療強(qiáng)迫性神經(jīng)癥。常見(jiàn)的強(qiáng)迫癥狀：感受反復(fù)和持續(xù)的可引起明顯焦慮的思想、沖動(dòng)或想象、從而導(dǎo)致重復(fù)的行為或心理活動(dòng)。治療伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖的驚恐障礙。常見(jiàn)的驚恐發(fā)作癥狀：心悸、出汗、氣短、胸痛、惡心、麻刺感和瀕死感。治療社交恐怖癥/

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輕、中度抑郁和焦慮。神經(jīng)衰弱、心因性抑郁，抑郁性神經(jīng)官能癥，隱匿性抑郁，心身疾病伴焦慮和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及藥癮者的焦躁不安及抑郁。

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適應(yīng)癥為治療各種類(lèi)型的抑郁癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥、伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙、社交恐怖癥/社交焦慮癥。(詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))

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舍曲林用于治療抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無(wú)躁狂史的抑郁癥。療效滿(mǎn)意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止抑郁癥的復(fù)發(fā)和再發(fā)。舍曲林也用于治療強(qiáng)迫癥。初始治療有反應(yīng)后，舍曲林在治療強(qiáng)迫癥的二年時(shí)間內(nèi)，仍保持它的有效性、安全性和耐受性。

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舍曲林用于治療抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無(wú)躁狂史的抑郁癥。療效滿(mǎn)意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止抑郁癥的復(fù)發(fā)和再發(fā)。舍曲林也用于治療強(qiáng)迫癥。初始治療有反應(yīng)后，舍曲林在治療強(qiáng)迫癥二年的時(shí)間內(nèi)，仍保持它的有效性、安全性和耐受性。

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用于各種疾病所致的低蛋白血癥的輔助治療，如慢性肝病、肝硬化或腎病所致的低蛋白血癥；外科手術(shù)后或惡性腫瘤所致負(fù)氮平衡和低蛋白學(xué)癥；補(bǔ)充膳食中的維生素?cái)z入的不足。

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用于預(yù)防妊娠20周以后的早產(chǎn)。目前本品用于子宮頸開(kāi)口大于4cm或開(kāi)全80%以上時(shí)的有效性和安全性尚未確立。

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用于治療抑郁癥。

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草酸艾司西酞普蘭片(來(lái)士普)：治療抑郁障礙，治療伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙。舒肝解郁膠囊：舒肝解郁，健脾安神。適用于輕、中度單相抑郁癥屬肝郁脾虛證者，癥見(jiàn)情緒低落、興趣下降、遲滯、入睡困難、早醒、多夢(mèng)、緊張不安、急躁易怒、食少納呆、胸悶、疲乏無(wú)力、多汗、疼痛、舌苔白或膩，脈弦或細(xì)。

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