在癥狀發(fā)生后4.5小時內(nèi)，采用重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）進(jìn)行靜脈內(nèi)溶栓，是急性缺血性卒中的主流治療方法。盡管靜脈內(nèi)rtPA可改善臨床結(jié)局，但出血并發(fā)癥限制了它的廣泛應(yīng)用。

　　rtPA最為嚴(yán)峻的并發(fā)癥為溶栓性癥狀性腦出血（sICH），死亡率近50%。報道中sICH的發(fā)生率不一，近來美國國家神經(jīng)學(xué)疾病與卒中研究院的t-PA研究顯示，發(fā)生率低于6%。目前關(guān)于sICH的治療基于病例報道和專家意見，這些推薦的治療措施，其療效尚不明確。

　　近期Willey博士在JAMANeurology發(fā)表了一篇綜述，通過在PubMed上檢索從1990年1月1日至2014年2月28日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)，總結(jié)了sICH的定義和流行病學(xué)特點，結(jié)果認(rèn)為現(xiàn)在的治療方法可能不足以及早的逆轉(zhuǎn)凝血障礙、防止血腫擴(kuò)大，不能改善溶栓性出血的臨床結(jié)局，臨床試驗應(yīng)將起效更快的藥物（如凝血酶原復(fù)合物、重組因子VIIa、ε-氨基己酸）作為治療的選擇。

　　一、溶栓后sICH：定義

　　由于不同研究對sICH臨床和影像特征的定義不同，因此難以評估sICH的發(fā)生率和死亡率，不同研究之間也無可比性。歐洲合作組急性腦卒中研究II（ECASSII）將sICH定義為缺血性腦卒中后影像學(xué)上有出血表現(xiàn)，包括出血性梗塞分類HI1、HI2和腦實質(zhì)梗塞分類PH1、PH2（見表）。

　　ECASSII分級是最為廣泛使用的sICH定義之一，不需要臨床癥狀的惡化，PH2級的臨床結(jié)局較差。

　　納入臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)的、被廣泛應(yīng)用的sICH定義來源于著名的臨床試驗和上市后監(jiān)測的研究，如歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究（SITS-MOST）和卒中指南遵循計劃，這些定義有著各自的優(yōu)缺點。

　　譬如，SITS-MOST定義對預(yù)測死亡率最佳，而ECASSII定義的評估者間相關(guān)系數(shù)最高。由于缺乏統(tǒng)一的sICH定義，難以確定sICH的治療是否有效。

　　二、sICH的治療和管理

　　美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會的指南關(guān)于溶栓的內(nèi)容包括，評估和降低sICH的可能性，如控制血壓（治療后<180/105mmHg），在治療最初的24小時內(nèi)避免使用抗凝和抗血小板的藥物。

　　sICH的定義中，從靜脈內(nèi)給予rtPA至影像上發(fā)現(xiàn)出血的時間各異，但sICH出現(xiàn)時間（譬如，rtPA滴注期間內(nèi)出現(xiàn)sICH、滴注后1小時出現(xiàn)的sICH和遲發(fā)性sICH）的病理生物學(xué)特點還未闡明。此外，sICH后血腫擴(kuò)大的時間窗尚不明晰。

　　美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會急性期治療指南推薦的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治療，指南也意識到相關(guān)治療細(xì)節(jié)的證據(jù)有限。sICH治療相關(guān)數(shù)據(jù)的缺如，導(dǎo)致了實踐中的治療框架各異，各種治療都有應(yīng)用。

　　在卒中指南遵循計劃中，55%的患者接受了各種可能逆轉(zhuǎn)靜脈rtPA作用的治療，包括使用新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、維生素K等。此外，約有40%sICH的患者有持續(xù)性出血。

　　但取消治療，這一出血性腦卒中患者首要致死原因，在此計劃或其它研究中并未提及。由于靜脈rtPA相關(guān)的凝血障礙所致圍手術(shù)期風(fēng)險較高，因此sICH應(yīng)避免緊急手術(shù)治療。解決了靜脈rtPA相關(guān)凝血障礙之后，再行手術(shù)清除血腫的作用還不明晰。

　　對于缺乏sICH管理的統(tǒng)一意見以及較差的臨床結(jié)局，向急性卒中的臨床研究提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，也促使開發(fā)針對急性卒中新的溶栓藥物和血管內(nèi)治療策略。

　　1.治療的選擇

　　可能防止sICH患者血腫擴(kuò)大和神經(jīng)癥狀惡化的治療包括，維生素K、新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、凝血酶原復(fù)合物、血小板輸注和ε-氨基己酸。

　　在此，我們回顧了rtPA的作用機(jī)制和上述各種治療策略可能的益處。這些治療的相關(guān)數(shù)據(jù)大多數(shù)借鑒了華法林相關(guān)顱內(nèi)出血的研究，因為靜脈rtPA相關(guān)sICH的治療尚未被很好的評估。

　　由于靜脈rtPA的作用機(jī)制不同于華法林，因此每種治療的具體方法可能不同；此外，與華法林相關(guān)的顱內(nèi)出血不同，在溶栓后24~36小時后和抗血栓治療前，sICH需要再次做CT檢查以評估臨床癥狀的惡化情況。

　　溶栓相關(guān)sICH剛出現(xiàn)時，可能并無臨床情況的惡化表現(xiàn)，因為出血常先發(fā)生在梗塞的腦組織內(nèi)，sICH的癥狀可能被患者已有的神經(jīng)缺損所掩蓋，可能數(shù)小時后，由于占位效應(yīng)或顱內(nèi)壓增高，才會發(fā)現(xiàn)有新癥狀；因此需要早期診斷和積極糾正凝血障礙。

　　2.rtPA的作用機(jī)制

　　rtPA靜脈溶栓的作用機(jī)制在于將纖溶酶原活化成纖溶酶，從而分解纖維蛋白。rtPA的作用時間很短，停止滴注后5分鐘內(nèi)可被清除50%，10分鐘內(nèi)可被清除80%；rtPA主要被肝清除，從尿排出體內(nèi)。

　　盡管可被快速清除，rtPA可延長凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，減少纖溶酶原水平，這些作用可持續(xù)24小時。

　　纖溶酶原減少的程度與溶栓的程度和出血風(fēng)險最為相關(guān)，譬如，治療6小時后，若纖溶酶原減少超過200mg/dL，則發(fā)生sICH的風(fēng)險增加。隨機(jī)對照試驗顯示，rtPA劑量在0.9mg/kg（最大劑量90mg）是安全的，可有效溶栓。

　　靜脈內(nèi)應(yīng)用rtPA后發(fā)生sICH，不僅與溶栓引起的凝血障礙有關(guān)，還與血腦屏障的破壞相關(guān)。血腦屏障致密的接頭可允許物質(zhì)的選擇性轉(zhuǎn)運，基膜可防止動脈和毛細(xì)血管中的有害成分進(jìn)入腦實質(zhì)。

　　動物研究表明，缺血可釋放和激活金屬蛋白酶，后者引起的出血性轉(zhuǎn)化與血腦屏障基膜的破壞有關(guān)。溶栓后再灌注可通過激活金屬蛋白酶和形成氧自由基而引起損害。在動物模型中，抑制金屬蛋白酶的激活或氧自由基的形成，可顯著減少sICH的發(fā)生，進(jìn)一步證實了上述機(jī)制。

　　因此，臨床醫(yī)師在選擇旨在預(yù)防sICH發(fā)生或防止sICH后果惡化的治療時，不僅要考慮溶栓帶來的凝血障礙，還應(yīng)考慮血腦屏障的完整性。

　　3.新鮮冷凍血漿

　　新鮮冷凍血漿是指-18℃冷凍的血漿，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。這些凝血因子可通過激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)纖維蛋白形成，因此可對抗rtPA引起的纖溶酶活性增高。

　　大劑量精美內(nèi)滴注新鮮冷凍血漿應(yīng)緩慢進(jìn)行，防止血容量負(fù)荷過重或其它輸注反應(yīng)；但這也增加了糾正正在出血患者凝血障礙所需的時間。

　　對于華法林引起的顱內(nèi)出血，新鮮冷凍血漿，在低輸注反應(yīng)（如輸注相關(guān)肺損傷、感染和過敏）風(fēng)險下，平均需要30個小時才能將國際標(biāo)準(zhǔn)化比率糾正至正常范圍內(nèi)。

　　盡管溶栓性sICH的凝血障礙與華法林引起顱內(nèi)出血的凝血障礙機(jī)制各異，但這兩種病理都需要長時間的糾正，可能令凝血障礙在被糾正之前，就會出現(xiàn)血腫的增大和臨床情況惡化。

　　4.維生素K

　　維生素K可促使肝臟合成凝血因子II、VII、IX和X，以及內(nèi)源性抗凝血蛋白C和S。盡管維生素K治療相對安全，但肝臟合成上述因子需要時間，因此對于緊急糾正凝血障礙來說并不能作為理想的單一治療方法。

　　維生素K，靜脈滴注10mg，可在12~24小時內(nèi)糾正華法林引起的凝血障礙，且過敏反應(yīng)最小（1/3000名患者）。但是，對于溶栓性出血來說，凝血障礙的主要機(jī)制并非缺乏上述凝血因子，而是由于纖維蛋白原的降解。

　　因此，由于需要較長時間才能糾正凝血障礙以及纖維蛋白原水平得不到有效的補(bǔ)充，維生素K并非sICH患者理想的單一療法。

　　然而，維生素K治療能激活外源性和內(nèi)源性凝血途徑，因此可促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，減少纖溶酶的活性，有助于穩(wěn)定腦實質(zhì)內(nèi)的血腫。

　　5.凝血酶原復(fù)合物

　　凝血酶原復(fù)合物為凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S的復(fù)合物，可通過因子IX激活內(nèi)源性凝血途徑，通過因子VII激活外源性途徑。兩種途徑最終激活因子X和因子Xa，將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，進(jìn)而將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白凝塊。

　　華法林引起顱內(nèi)出血的患者應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物的研究顯示，不需要大容量靜脈內(nèi)滴注，在應(yīng)用后30分鐘內(nèi)即可糾正國際標(biāo)準(zhǔn)化比率。凝血酶原復(fù)合物的另一個優(yōu)點為，不需要大容量的靜脈輸液。

　　盡管rtPA并未抑制凝血酶原復(fù)合物所含的凝血因子，但用凝血酶原復(fù)合物治療sICH是較快激活內(nèi)外源性凝血途徑的療法，有助于最終纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。

　　然而，由于rtPA降低了纖維蛋白原的水平，因此應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物的患者可能還需要補(bǔ)充纖維蛋白原。應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物糾正凝血障礙，應(yīng)該考慮有血栓形成的風(fēng)險（較低，約為1%），特別是缺血性卒中的患者，更應(yīng)注意此點。